Fortschritt der Studien zu neuen Bispezifischen Antikörper / Merkmale und neueste Daten
Hier eine übersetzte Zusammenfassung eines Vortrags von Prof. Einsele (Universitätsklinik Würzburg), den er auf dem 5th Immune Effector Cell Workshop 2024 der International Myeloma Society (IMS) über neuartige bispezifische Antikörper (bsAB) beim Multiplen Myelom (MM) gehalten hat und wie die einzigartigen Eigenschaften (Abbildung 1) dieser Medikamente dazu beitragen können, die mit der bsAb-Behandlung verbundenen Herausforderungen zu bewältigen.
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Abb. 1 bisezifische AK, Strukturen von Linvoseltamab, ABBV-383, Alnuctamab und Cevostamab*
Linvoseltamab
Linvoseltamab ist ein bispezifischer Antikörper, der auf das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) und CD3 auf den T-Zellen des Patienten abzielt.
Dieses Medikament verfügt außerdem über eine Anti-Albumin-Domäne in der kristallisierbaren Fragmentregion (Fc-Region), was eine geringere Dosierungshäufigkeit ermöglicht.
Die Dosierung wurde im Rahmen der klinischen Phase I/II-Studie LINKER-MM1 (NCT03761108) auf eine Einmalgabe alle vier Wochen (Q4W) reduziert.
Zu den wichtigsten Daten aus dem Q4W-Dosierungsschema in LINKER-MM1 gehören:
• Eine Gesamtansprechrate von 69,2 %.
• Ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) wurde nicht erreicht.
• Die Infektionsrate von 69,2 % und 36,2 % lag bei Grad 3/4.
Eine Zulassung in Deutschland wird Anfang 2025 erwartet.
ABBV-3831
ABBV-383 ist ein BCMA-gerichteter bispezifischer Antikörper, der über zwei BCMA-Bindungsdomänen und ein silenced-FC-Grundgerüst verfügt, das die Halbwertszeit des Medikaments verlängert und eine geringere Dosierung ermöglicht.
Die Dosierungshäufigkeit von einmal alle drei Wochen (Q3W) oder Q4W wurde auf ihre Auswirkungen auf die Zytokinfreisetzungsraten (CRS) untersucht, wobei ein Q4W-Schema mit 60 mg die niedrigste CRS-Rate von 43 % ergab.
In dieser Kohorte wurde kein Auftreten von CRS des Grades 3 gemeldet.
Die niedrigsten Raten von Infektionen des Grades 3/4 wurden in der Q4W-Kohorte mit 10 % verzeichnet, verglichen mit 34 % in der 60 mg Q3W-Kohorte.
In der Q4W-Kohorte wurde die höchste Gesamtansprechrate (65 % gegenüber 60 % in der Q3W-Kohorte) sowie ein medianes progressionsfreies Überleben (nicht erreicht gegenüber 13,7 Monaten) beobachtet.
Alnuctamab
Alnuctamab besitzt eine bivalente Bindung an BCMA mit einer niedrigen CD3-Bindungsdomäne und einer modifizierten Fc-Region, die sowohl eine geringere Dosierung als auch eine geringere Zytokinfreisetzung ermöglicht.
Ein Q4W-Dosierungsschema mit der Zieldosis von 30 mg führte zu:
• einer Gesamtansprechrate von 67 %.
• einem medianen, progresssionsfreien Überleben von 11,4 Monaten, verglichen mit 10,1 Monaten bei allen Zieldosierungen.
• einer 12-Monats-progressionsfreien Überlebensrate von 45 %, gegenüber 44 % bei allen Zieldosen.
Leider hat BMS entschieden, den bispezifischen Antikörper nicht weiter zu entwickeln.
Cevostamab
Cevostamab richtet sich gegen das Fc-Rezeptor-Homolog 5 (FcRH5), das auf Myelomzellen mit nahezu 100 %iger Prävalenz exprimiert wird. FcRH5 wird auch in allen Stadien der B-Zell-Reifung stark exprimiert und befindet sich in der Nähe des chromosomalen Bruchpunkts.
Klinisch wurde Cevostamab in der stark vorbehandelten Population mit im Median sechs vorangegangenen Therapielinien untersucht.
Die Gesamtansprechrate in der Dosisstufe 132-198 mg betrug 56,7 % gegenüber 36,1 % in der Dosisstufe 20-90 mg.
Keiner der Patienten, bei denen ein komplettes Ansprechen erreicht wurde, erlitt zum Zeitpunkt der Datenübermittlung einen Rückfall.
Wichtigste Erkenntnisse
Für die Behandlung des MM werden zunehmend neue bispezifische Antikörper entwickelt, die eine niedrige Affinität zu CD3 und eine hohe Affinität zum Zielantigen aufweisen, was zu einem potenziell geringeren Zytokinfreisetzungssyndrom führt.
Die Hinzufügung von Anti-Albumin-Domänen zur FC-Bindungsregion trägt ebenfalls dazu bei, das Zytokinfreisetzungssydrom und Infusionstoxizitäten zu verringern.
Diese neuartigen bispezifische Antikörper, aber auch die bereits zugelassenen bispezifischen Antikörper (Teclistamab, Alrantamab und Talquetamab) werden zunehmend mit reduzierten Dosierungsschemata eingesetzt, was dem Patienten in Form von längeren behandlungsfreien Intervallen zwischen den Injektionen, geringerer Toxizität und weniger Infektionen zugutekommt.
Reduzierte Dosierungsschemata können auch zu einer geringeren Erschöpfung der T-Zellen und folglich zu höheren Wirksamkeitsraten und einem verlängerten progressionsfreien Überleben führen (was derzeit in Studien mit allen bispezifischen Antikörpern geprüft wird).
(Anmerkung der Redaktion: Übersetzt von Fr. Dr. Schock, mit freundlicher Genehmigung und Ergänzung von Prof. Dr. Einsele)
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