Neuigkeiten zum Multiplen Myelom

Auf einer Pro-und-Kontra-Session anlässlich des DGHO in Basel stellten Prof. Dr. Martin Kortüm, Würzburg, und Prof. Dr. Maria-Theresa Krauth, Wien, die Vor- und Nachteile einer gegen das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) gerichteten Zweitlinientherapie von Patient:innen mit Multiplem Myelom (MM) dar. Dabei beleuchteten sie insbesondere CAR-T-Zell-Therapien und Antikörper Wirkstoff-Konjugate (ADCs).

DGHO 2024: BCMA-gerichtete Zweitlinientherapien beim MM – was für einen möglichst frühen Einsatz spricht  Quelle: Journal Onkologie - Information für Fachpersonal

Die deutsche Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie (DGHO) hat gestern im Rahmen ihrer Jahrestagung Basel die neuen Leitlinien zum Multiplem Myelom veröffentlicht.

Diese findet ihr bei uns auf der Homepage unter Grundlagen -> medizinische Leitlinien -> Leitlinien zum MM - Deutschsprachige Leitlinien zur Diagnostik und Behandlung des Multiplem Myeloms

Das Multiple Myelom stellt für Patienten in fortgeschrittenen Stadien nach wie vor eine große Herausforderung dar. Obwohl die Therapieoptionen in den letzten Jahren erheblich weiterentwickelt wurden, bleibt die Krankheit in den meisten Fällen unheilbar. In diesem Zusammenhang spielen innovative Immuntherapien eine immer größere Rolle, insbesondere CAR-T-Zellen und bispezifische Antikörper, die gegen das BCMA-Antigen auf Myelomzellen gerichtet sind. Während direkte Vergleichsstudien fehlen, zeigt eine aktuelle retrospektive Analyse, die auf der Jahrestagung der European Society for Medical Oncology (ESMO) in Barcelona vorgestellt wurde, vielversprechende Ergebnisse. Insbesondere bei älteren Patienten scheint die CAR-T-Zell-Therapie im Vergleich zu bispezifischen Antikörpern wie Teclistamab überlegen zu sein, was sowohl das Überleben als auch das Sicherheitsprofil betrifft. Diese Erkenntnisse könnten zukünftig eine entscheidende Rolle bei der Auswahl der optimalen Therapie für Patienten mit weit fortgeschrittenem multiplen Myelom spielen.

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Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat eine Zulassungserweiterung für Daratumumab in subkutaner Formulierung empfohlen. Es soll in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (D-VRd) zur Behandlung von Erwachsenen mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom (NDMM), die für eine autologe Stammzelltransplantation in Frage kommen, eingesetzt werden.

In der internationalen Phase-III-PERSEUS-Studie wurden die Kombinationstherapie D-VRd und die Erhaltungstherapie mit Daratumumab und Lenalidomid (D-R) mit der Standardtherapie VRd und Lenalidomid (R) verglichen. Die Studie umfasste 709 Patient und untersuchte das progressionsfreie Überleben (PFS) als primären Endpunkt sowie die Ansprechraten und den MRD-negativen Status als sekundäre Endpunkte.

Die Ergebnisse zeigten, dass D-VRd das PFS signifikant verbesserte: Nach 48 Monaten lag das PFS in der D-VRd-Gruppe bei 84,3% im Vergleich zu 67,7% in der VRd-Gruppe, was einer 58% geringeren Wahrscheinlichkeit für Krankheitsprogression entspricht. Auch die vollständigen Ansprechraten (CR) und die MRD-Negativität waren in der D-VRd-Gruppe höher. Das Sicherheitsprofil entsprach den bisherigen Daten, wobei Neutropenie und Thrombozytopenie zu den häufigsten Nebenwirkungen zählten.

CHMP-Empfehlung für Daratumumab-VRd beim neu diagnostizierten Multiplen Myelom

Die Jahrestagung der European Society for Medical Oncology (ESMO) in Barcelona präsentierte zwei Untersuchungen zu CAR-T-Zellen, die auf neue Erkenntnisse zu deren Wirksamkeit und Toxizitäten hinweisen.

Erstens wurde eine Studie von Myriam Ben Khelil vorgestellt, die eine hämatologische Toxizität bei vielen Patienten beschreibt, die ab dem 2. Monat nach der CAR-T-Zell-Infusion auftritt. Diese Toxizität tritt unabhängig vom Antigen auf, gegen das der CAR gerichtet ist. Bei 43 % der retrospektiv untersuchten Patienten entwickelte sich eine solche Toxizität, wobei niedrige Hämoglobin- und Thrombozytenwerte als Risikofaktoren identifiziert wurden. Weiterhin zeigte sich, dass CAR-T-Zellen ins Knochenmark eindringen und durch die Freisetzung von Zytokinen das hämatopoetische Stammzellkompartiment beeinträchtigen. Dies führt zu einer gestörten Blutbildung, insbesondere einer Thrombozytopenie. Zudem wurde die Expansion von Zellen mit Mutationen, die auf eine Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential (CHIP) hindeuten, beobachtet.

Zweitens untersuchten Lauro Marcos-Kovandzic und Kollegen den Einfluss des Darm-Mikrobioms auf das Ansprechen auf CAR-T-Zellen. Sie fanden heraus, dass Patienten mit einer höheren Prävalenz von Akkermansia-Bakterien im Darm nach 6 Monaten besser auf die Behandlung ansprachen. In einem Mausmodell verbesserte die Zugabe von Akkermansia-Bakterien den Anti-Tumor-Effekt von CAR-T-Zellen und führte zu einer verstärkten Infiltration der Organe und Tumoren mit diesen Zellen. Dieser Effekt scheint über den Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor vermittelt zu werden, der durch Metabolite der Akkermansia-Bakterien aktiviert wird. Ob eine Supplementierung mit diesen Bakterien auch bei Patienten wirksam ist, bleibt in klinischen Studien zu klären.

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In diesem Interview im Rahmen der Heidelberger Myelomtage 2024 spricht Prof. Dr. Hartmut Goldschmidt über die neuesten Entwicklungen in der Myelomforschung und -behandlung. Er gibt spannende Einblicke in aktuelle Studien, innovative Therapieansätze und zukünftige Perspektiven für Myelom-Patienten. Ein wichtiger Überblick über den aktuellen Stand der Wissenschaft und Medizin!

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Die Ständige Impfkommission (STIKO) hat eine Mitteilung zum Beschluss zur RSV-Impfempfehlung für ältere Erwachsene veröffentlicht.. Es sollen alle Personen ab 75 Jahren, sowie Personen im Alter von 60-74 Jahren mit schweren Grunderkrankungen, oder die in einer Einrichtung der Pflege leben, vor dem Respiratorischen Synzytial-Virus (RSV) geschützt werden.

Auf die Empfehlung der STIKO folgt nun ein formaler Prozess bis zur Aufnahme in die Schutzimpfungs-Richtlinie, womit die Impfung eine allgemeine Pflichtleistung für alle gesetzlichen Krankenkassen wird. Bis zum Beginn der RSV-Saison im kommenden Herbst sollten sich Risikopatienten frühzeitig auch vor Aufnahme der Empfehlung in die Schutzimpfungs-Richtlinie mit einer Impfung schützen. So können sie das Risiko einer schweren Erkrankung reduzieren. Private Krankenversicherungen übernehmen ab der STIKO-Empfehlung in der Regel die Kosten. Gesetzlich Versicherte können bereits jetzt in vielen Fällen von einer freiwilligen Kostenerstattung ihrer Krankenkasse profitieren. Ab Aufnahme in die Schutzimpfungsrichtlinie erstatten alle Krankenkassen die RSV-Impfung.

Link zur STIKO-Empfehlung

Max Köppel vom Universitätsklinikum Würzburg wurde mit dem José Carreras-DGHO-Promotionsstipendium in Höhe von 12.400 Euro ausgezeichnet, um ein Jahr lang in Vollzeit an seiner Doktorarbeit zu arbeiten. Sein Forschungsprojekt konzentriert sich auf die Entwicklung von Zellkulturmodellen zur Untersuchung von Leukämien, die durch CAR-T-Zelltherapien bei Patienten mit Multiplem Myelom ausgelöst werden könnten. Dabei untersucht er insbesondere die Risiken, die durch Anti-BCMA-CAR-T-Zellen entstehen. Ziel seiner Forschung ist es, das Risiko von Zweitneoplasien besser einschätzen zu können und die Sicherheit dieser Therapieform zu erhöhen.

Pressemitteilung Uniklinik Würzburg

Eine zusätzliche Erhaltungstherapie mit einem bestimmten Antikörper kann die Krankheit noch länger aufhalten. Wenn Personen, bei denen ein multiples Myelom diagnostiziert wurde, zuerst mit einer Vierfachtherapie behandelt werden, können sie ihre Überlebensaussichten deutlich verbessern. Das hatten die ersten Ergebnisse der CASSIOPEIA-Studie gezeigt. Nun wurden weitere Erkenntnisse aus der Studie in der Fachzeitschrift Lancet Oncology veröffentlicht. Demnach lohnt sich nach der Stammzelltransplantation noch eine Erhaltungstherapie mit einem bestimmten Antikörper.

Die Studie untersuchte die Wirksamkeit eines Anti-CD38-Antikörpers bei der Behandlung von neu diagnostiziertem multiplem Myelom. In der Phase III-Studie wurde in zwei Teilen gezeigt, dass der Einsatz des Antikörpers sowohl in der Einleitungs- und Konsolidierungstherapie als auch in der Erhaltungstherapie nach der Stammzelltransplantation zu einem Überlebensvorteil führt.

Im ersten Teil der Studie erhielten Patienten im Alter von 18 bis 65 Jahren eine Vierfachtherapie, die den Anti-CD38-Antikörper beinhaltete, was zu einem verbesserten Überleben führte. Im zweiten Teil wurden diejenigen, die gut auf die Konsolidierungstherapie ansprachen, zufällig entweder einer Erhaltungstherapie mit dem Antikörper oder einer Beobachtungsstrategie zugeteilt. Nach mehr als sechs Jahren Beobachtungszeit zeigte sich, dass die Erhaltungstherapie das Fortschreiten der Krankheit signifikant länger aufhalten konnte, was zu einem besseren krankheitsfreien Überleben führte.

Die Ergebnisse bestätigen die Empfehlung, den Anti-CD38-Antikörper bei neu diagnostiziertem multiplem Myelom sowohl in der initialen Behandlung als auch in der Erhaltungstherapie einzusetzen.

Link zum Artikel Quelle: Onko Internetportal

Die CAR-T-Zell Therapie bringt nach wie vor einen großen Hoffnungsschimmer und unter bestimmten Voraussetzungen ist sie eine gute Therapie für uns Patienten mit Multiplem Myelom.

Wir möchten keinerlei Angst machen, jede Behandlung hat ihre Nebenwirkungen.

Allerdings möchten wir auch umfassend informieren und darauf hinweisen, dass Patienten nach CAR-T-Zell Therapie sich regelmäßig auf sekundäre Malignome überwachen lassen sollten.

letzte Woche wurde dazu ein „Rote Hand Brief“ veröffentlicht.

(Anmerkung der Redaktion:

Der Rote-Hand-Brief (RHB) ist ein Informationsschreibens, mit dem Pharmaunternehmen über neu erkannte Arzneimittelrisiken informieren oder sonstige wichtige Informationen mitteilen. Zur freiwilligen Selbstkontrolle (FSA), initiiert durch den Bundesverband der Pharmaindustrie (BPI). RHB werden in Absprache mit dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) und/oder dem Paul-Ehrlich-Institut verbreitet. Quelle: Wikipedia)

PDF der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft:
pdf-655Rote Hand Brief CAR-T-Zellen

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Risiken und Prognose lassen sich mit Hilfe des "Revised Myeloma Comorbidity Index" gut abschätzen.
Die Universität Freiburg hat die Daten von 1.080 neu diagnostizierten MM-Patienten verglichen.

Bei einem Vergleich mehrerer, international verwendeter Scores zur Einschätzung der Prognose und des Risikos von Patienten mit Multiplem Myelom hatte der R-MCI (revised Myeloma Comorbidity Index) die geringsten Abweichungen zwischen retrospektiver (zurückblickender / Begleiterkrankungen erfassender) und prospektiver (vorausschauender / hypothetischer) Zuordnung in die Risikogruppen, wie Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze im Ärzteblatt im Juni berichtet.

(Scores = Programme zur Berechnung eines Risikos)

• Begleiterkrankungen haben prognostische Relevanz und könne eine Vorhersagevariable für Therapieverträglichkeit und Überleben sein.
• Die Anwendung solcher Scores kann ein Schritt hin zu mehr evidenzbasierter Risikoabschätzung bei Myelompatienten sein.

Beim R-MCI werden Faktoren, wie

Lungen-,
Nierenfunktion,
Karnofsky Performance Status („Karnofski Index“ bei Krebserkrankungen),
körperliche Gebrechlichkeit,
Alter und
Zytogenetik

einbezogen.

(Karnofsky-Index = eine Skala, mit der symptombezogene Einschränkung der Aktivität, Selbstversorgung und Selbstbestimmung bei Patienten bewertet werden)

Im Vergleich lagen die 4 international verwendete Komorbiditäsindexe und ein weiterer Risikoprofilscore:

R-MCI (Revised Myeloma Comorbidity Index)
IMWG (International Myeloma Working Group Frailty Index)
CCI (Charlson Comorbity Index)
Mayo Risk Score

und der

MRP-Score (Myeloma Research Alliance Risk Profile Score)

Genaueres zu den Ergebnissen wurde ebenfalls am 1. April 2024 in PubMed in englischer Sprache veröffentlicht.

Bericht aus dem Ärzteblatt
pdf-651Risiken und Prognose_Revised Myeloma Comorbidity Index Ärzteblatt Juni 2024

Forscher der Uniklinik München (LMU Klinikum Med.Klinik III) haben die Ursachen der Sterblichkeit nach der CAR-T-Therapie analysiert
Es zeigte sich, dass der häufigste Grund für diese Sterblichkeit nicht, wie gedacht, CAR-T-spezifische Nebenwirkungen wie der Zytokinsturm oder schwere neurologische Symptome, sondern schwere Infektionen sind.

• 11 Prozent der dokumentierten Todesfälle gehen zurück auf die typischen CAR-T-Nebenwirkungen wie Zytokinsturm oder schwere neurologische Symptome
• Über 50 Prozent gehen zurück auf Infektionen.

Die Studie wurde kürzlich im renommierten Fachjournal „Nature Medicine“ veröffentlicht.

In letzter Zeit wurde viel darüber diskutiert, dass mit CAR-T-Zellen behandelte Patienten nach der Therapie an einem anderen Krebs sterben könnten. Hierzu gibt es viel unterschiedliche Meinungen in der Fachwelt.

Dr. Santos, Dr. Tobias Tix und Dr. Kai Rejeski vermuten,
• dass von diese Sekundärtumore weniger die Gefahr ausgeht und sie nicht direkt durch die CAR-T-Zell Therapie ausgelöst werden.
• Ursachen für die Zweittumore könnten eher das Alter und die vielen Vortherapien sein.

Das Team um Dr. Rejeski hat in einer Metaanalyse 46 Studien ausgewertet. Hier waren über 7.600 Patienten mit verschiedenen Leukämien und Lymphomen eingeschlossen. Wie viele Myelompatienten an diesen Studien teilgenommen haben, geht aus dem Bericht nicht hervor.

• „Die CAR-T-Produkte unterschiedlicher Hersteller sind mit einer unterschiedlich hohen Sterblichkeit assoziiert“, sagt Dr. Rejeski. Um dies genauer zu einzuordnen, seien aber weitere Studien erforderlich.

Fazit von Dr. Kai Rejeski :
• „Der Nutzen der CAR-T-Therapie überwiegt die Risiken bei Weitem. Dennoch müssen wir uns intensiv mit ihnen beschäftigen, um die Ergebnisse für unsere Patienten kontinuierlich zu verbessern.“
• „Unser Augenmerk muss in Zukunft vor allem darauf liegen, Infektionen von vornherein so gut wie möglich vorzubeugen, sie frühzeitig zu erkennen und Infektionen auch in Studien präziser zu beschreiben. Da geht es definitiv um die Schaffung eines Problembewusstseins.“

Pressemitteilung der LMU

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