Polyneuropatie (CIPN)

Chemotherapieinduzierte Polyneuropathie – zu Grunde liegende Mechanismen

Chemotherapie und moderne Krebsmedikamente können zum Teil eine Schädigung der Nerven bewirken, genannt „Chemotherapie-induzierte Polyneuropathie“ (CIPN). Je nach Therapie sind Studien zu Folge bereits nach einem Monat Therapie bis zu 60% der Patienten betroffen (Seretny et al. 2014). Sogar bis zu 6 Monate nach abgeschlossener Therapie gaben 30% der Patienten, die eine potentiell neurotoxische, also nervenschädigende Therapie erhalten haben an eine CIPN entwickelt zu haben (Duregon et al. 2018; Fehrenbacher 2015; Stubblefield et al. 2009). Zytostatika die am häufigsten eine CIPN hervorrufen, sind u.a. Platinderivate (z.B. Oxaliplatin, Carboplatin, Cisplatin), Vinca-Alkaloide (z.B. Vincristin), Taxane (z.B. Docetaxel, Paclitaxel), Proteasominhibitoren (z.B. Bortezomib, Carfilzomib) oder auch immunmodulatorische Arzneimittel (z.B. Thalidomid, Revlimid) (Hu et al. 2019). Trotz zahlreicher Studien zum Thema ist der genaue Schädigungsmechanismus noch nicht gänzlich verstanden, aber es ist davon auszugehen, dass unterschiedliche Mechanismen je nach Medikament zum Tragen kommen (z. B. Beeinträchtigung intraepidermaler Nervenfasern, oxidativer Stress, anormale spontane Entladung/Ionenkanalaktivierungen, entzündungsfördernde Botenstoffe oder auch die Aktivierung des so genannten Neuro-Immunsystems (Koskinen et al. 2011; Butturini et al. 2013; Zhang und Dougherty 2014; Sisignano et al. 2014; Makker et al. 2017).

So vielfältig wie die diskutierten Schädigungsmechanismen, sind die Beschwerden mit denen Patienten bei einer CIPN allein oder in Kombination konfrontiert sein können.

Dies bedeutet für betroffene Patienten eine erhebliche Einschränkung der Lebensqualität und führt darüber hinaus nicht selten zu Behandlungsverzögerungen, einer Dosisreduktion und letztlich sogar zu einem toxizitätsbedingten Abbruch Therapie.

Trotz zahlreicher Studien erhalten z.B. Acetylcystein, Org 2766, alpha-Liponsäure, Amifostin, Calcium-/Magnesiuminfusionen vor Oxaliplatin, Carbamazepin, DDTC, Glutathion, Vit. E mit jeweils „soll nicht“ bzw. „sollte nicht“ – Empfehlungen in den aktuellen Leitlinien und werden damit nicht für die Therapie der CIPN empfohlen (1). Es gibt nach derzeitigem Kenntnisstand weiterhin keine Hinweise auf eine wirksame medikamentöse Prophylaxe auch wenn es zumindest Hinweise darauf gibt, dass sich durch eine ausreichende Aufnahme von Omega-3-Fettsäuren möglicherweise von Vorteil in der Prämedikation sein könnte (Lam C et al. 2021). Zur Therapie der CIPN werden derzeit, neben diversen medikamentösen Therapien, verschiedene Möglichkeiten aus der Sport- und Bewegungstherapie, Physiotherapie und Ergotherapie untersucht. Es existieren erste gute Hinweise für die Wirksamkeit dr Akupunktur (Bao, T et al. JAMA network 2020).  Ferner können ergänzend weitere komplementärmedizinische Verfahren genutzt werden. Die Wirksamkeit ist noch nicht für alle Verfahren in Studien belegt, sodass wir bei noch nicht ausreichender Evidenz nur auf unbedenkliche Methoden ausweichen.

Was kann ich selbst tun, um die Wahrscheinlichkeit für eine Chemotherapie-induzierte Neuropathie zu vermindern? – Allgemeine Empfehlungen

• Auch wenn es noch sehr wenige Studien zur Vorbeugung von CIPN gibt, macht es Sinn, bereits mit Beginn einer potentiell nervenschädigenden Therapie die Empfehlungen zur Bewegung und zum regelmäßigen Funktionstraining (s.u.) zu berücksichtigen. Dies gilt insbesondere dann, wenn zusätzliche Risikofaktoren für die Entwicklung einer CIPN vorliegen. Zu den individuellen Risikofaktoren, die das Auftreten und die Ausprägung einer CIPN begünstigen können zählen unter anderem Diabetes mellitus, Alkoholkonsum, Niereninsuffizienz, Schilddrüsenunterfunktion, Kollagenosen/Vaskulitiden oder eine Mangelernährung (Seretny et al. 2014; Kus et al. 2016).
• Auch bei Patienten in der Altersgruppe > 75 Jahre geht man von einer erhöhten Empfindlichkeit des peripheren Nervensystems aus.

• Achten Sie auf geeignetes Schuhwerk und untersuchen Sie Ihre Füße täglich auf Verletzungen und Druckstellen. Achten Sie auf eine konsequente Hautpflege.
• Je nach geplanter Therapie können bestimmte Verhaltensregeln beachtet werden:

• Bekommen Sie eine Therapie mit Oxaliplatin, sollten Sie Kälteexpositionen vermeiden. Tragen Sie z.B. Handschuhe bei kalten Außentemperaturen oder auch beim Hantieren im Kühl- oder Gefrierschrank.
• Für Taxan-haltige Therapien wurde hingegen ein potentiell schützender Effekt durch das Tragen von Kühlelementen begleitend zur Chemotherapie in Studien berichtet (Jia et al. 2021). Fragen Sie Ihren Onkologen, ob diese Form der Therapie ggf. angeboten werden kann.
• Erste Ergebnisse, dass evtl. auch eine Kompressionstherapie mit einem doppelten Paar chirurgischer Handschuhe hilfreich sein könnte, haben sich hingegen in neueren Studien nicht bestätigt (Kotani et al. 2021).

• Damit Ihr Onkologe richtig reagieren kann, ist es wichtig zu jeder Therapiefortführung Verschlechterungen und Symptome zu berichten. Für einige Medikamente wurden speziell im Hinblick auf eine CIPN in Studien Dosisanpassungs-Algorithmen validiert, die sowohl höhergradige Neuropathien, als auch einen Wirkverlust durch Therapiepausen oder vorzeitiges Absetzen verhindern sollen (bislang für Bortezomib und Thalidomid untersucht (Lee et al. 2008; Palumbo und Gay 2009; Palumbo et al. 2008; Palumbo et al. 2010; Moreau et al. 2011)).

Einreibungen und äußere Anwendungen bei CIPN

Erfahrungsheilkundlich hat sich der Einsatz einiger Externa sehr bewährt. Hierzu zählen z.B.:

In der S3-Leitlinie supportive Therapien bei onkologischen PatientInnen, haben darüber hinaus folgende äußerliche Anwendungen eine „kann“ Empfehlung erhalten:

• Die topische Therapie der CIPN in Form einer 8%igen Pflastertherapie mit Capsaicin (z.B. Qutenza®, verschreibungspflichtig, Wiederholung nach 90 Tagen möglich) aus Chilischoten oder auch 5% Lidocain kann als Salvageoption erwogen werden (Finnerup et al. 2015). Unsere Schmerztherapeuten beraten Sie bei Bedarf gerne hierzu. Die Anwendung von niedrigeren Konzentrationen <1% wird inzwischen nicht mehr empfohlen.

• Mentholsalbe zweimal täglich auf die betroffenen Stellen (1%ig: 1,0 g Menthol in 100 g Basiscreme DAC) (Fallon et al. 2015).

Wahrnehmung und Gleichgewicht schulen mit Hilfe von Entspannungsverfahren

Der Einsatz von Entspannungsverfahren zur Unterstützung bei Nebenwirkungen der onkologischen Therapie oder Begleiterscheinungen der Erkrankung ist zunehmend gut untersucht. In der S-3 Leitlinie supportive Therapien bei onkologischen PatientInnen wird im Rahmen der Empfehlungen zu Bewegung und Funktionstraining in der Prophylaxe und Therapie der CIPN auch der positive Effekt durch Tai-Chi im Training von Balance bei Älteren aufgeführt. Auch wenn es bislang noch keine Studien zu dieser Fragestellung gibt, macht es auf Grund der positiven Erfahrungen für Koordinationstraining und Balancetraining unserer Einschätzung nach auch Sinn alternative Formen der konzentrativen Bewegung zu nutzen (z.B. Yoga oder auch Achtsamkeitsbasierte Körperwahrnehmungsübungen). Darüber hinaus kann mit Hilfe von Entspannungsverfahren auch das vegetative Nervensystem geschult und ausgerichtet werden.

Der Nutzen von Nahrungsergänzungsmitteln in der Prävention und Therapie einer CIPN ist weiterhin unklar

Patienten nutzen häufig B-Vitamine zur Vorbeugung oder Behandlung einer Polyneuropathie. Auch wenn es erste Hinweise und theoretisch schlüssige Überlegungen zum potentiellen Nutzen von B-Vitaminen bei CIPN gibt, ist die wissenschaftliche Datenlage hierzu nicht ausreichend gut vorhanden. In der S3-Leitlinie Komplementärmedizin konnte daher keine Empfehlung für oder gegen die kombinierte Gabe von Vitamin B1 und B6 oder die isolierte Gabe von Vitamin B 12 zur Verzögerung des Auftretens oder zur Reduktion der Schwere von Neuropathien ausgesprochen werden (Rostock et al. 2013; Mondal). Gleichzeitig gehen die Experten davon aus, dass die zeitlich begrenzte Anwendung zumindest als unbedenklich eingestuft werden kann.

Patienten, die Vitamin B 12 auf Grund einer anderen Indikation (z.B. nach Magenentfernung) einnehmen müssen, sollten ebenso wie Patienten mit nachweislichen Mangelzuständen, die mittels Blutuntersuchung festgestellt wurden, nach Beratung mit ihrem Arzt behandelt werden (Empfehlung der S-3 Leitlinie: „[…] Eine Bestimmung des Serumspiegels sollte bei den folgenden Bestandteilen von Supplementen und Substituten vorgenommen werden: Vitamin B12, D, Selen. Ferner sollte eine Serumspiegel-Bestimmung erfolgen, sofern im Rahmen der Supplementation die empfohlene Dosis der DGE gezielt überschritten wird oder eine langfristige Einnahme vorgesehen ist“).

Umso mehr erachten wir es als sinnvoll auf eine ausgewogene Ernährung zu achten, um Mangelzuständen vorzubeugen. Die wasserlöslichen Vitamine der B 12 Gruppe (Cobalamine) kommen in tierischen Produkten wie z.B. in Hering, Eiern oder auch Milch an Eiweiß gebunden vor und spielen eine wichtige Rolle bei verschiedenen Stoffwechselvorgängen oder auch der Blutbildung. Vitamin B6 ist

z.B. in Vollkorngetreide, Haselnüssen oder auch Walnüssen enthalten. Vitamin B1 ist ebenfalls reichlich in Vollkornprodukten vorhanden. Auch Haferflocken, Saaten und Hülsenfrüchte sind gute Quellen für eine ausreichende Versorgung.

Auch L-Carnitin taucht immer wieder in Empfehlungen für onkologische Patienten auf. L-Carnitin kann vom gesunden Körper selbst gebildet werden und ist in der Regel ausreichend vorhanden. Es dient als Energiespeicher in den Zellen und wichtiger Schutzfaktor gegen oxidativen Stress durch freie Radikale. Auf Grund dieser Tatsache und auf Grund der Beobachtung, dass es während einer Chemotherapie zu Abnahmen des Carnitinspiegels kommen kann, steht L-Carnitin schon längere Zeit im Fokus des wissenschaftlichen Interesses. Neben den Themen Erschöpfung, Müdigkeit und Gewichtsverlust, wurde auch die Wirkung auf periphere Neuropathien untersucht. Bislang ist die Studienlage nicht ausreichend, um im Hinblick auf die Anwendung bei Neuropathien eine Empfehlung auszusprechen, insbesondere auf Grund der Tatsache, dass es auch erste Hinweise auf eine mögliche negative Wirkung von L-Carnitin gibt (Hershman). In einer Studie mit 409 Brustkrebspatientinnen wurde L-Carnitin begleitend zu einer Taxan-basierten Chemotherapie appliziert mit der Idee die Auftretenswahrscheinlichkeit für Neuropathien zu vermindern. Leider erholte sich die L-Carnitin Gruppe schlechter nach Abschluss der Chemotherapie mit in der Summe stärker ausgeprägten Beschwerden nach Ende der Therapie.  Die Leitlinie empfiehlt daher: „Carnitin soll nicht zur Verbesserung der perihpheren taxaninduzierten Neuropathie bei onkologischen Patienten empfohlen werden (Mondal; Hershman; Sun et al. 2016; Marx et al. 2017).“

Auch für Vitamin E wurde eine Negativempfehlung zur Vorbeugung und Therapie von CIPN ausgesprochen:“ Vitamin E soll nicht bei diesen Patienten zur Vorbeugung und Therapie von Chemotherapie-induzierter Polyneuropathie empfohlen werden.“ Insgesamt haben 9 große angelegte Studien zu dieser Empfehlung geführt (Mondal; Afonseca et al. 2013; Argyriou et al. 2006a, 2006b; Kottschade et al. 2011; Pace et al. 2003; Pace et al. 2010; Salehi und Roayaei 2015). Vitamin E wird in unterschiedlichen Formen auf dem Markt angeboten unter dem Fachbegriff Tocopherole. Alle Formen sind fettlöslich und schützen Körperzellen vor freien Radikalen. Natürliche Quellen sind z.B. Pflanzenöl, Weizenkeime, Eier oder Nüsse. In 5 der oben aufgeführten Studien konnten statistisch signifikante Unterschiede bei Anwendung von Vitamin E im Vergleich zur Kontrollgruppe dokumentiert werden. Trotz möglicherweise positiver Effekte gibt die Leitliniengruppe zu bedenken, dass die Qualität der Studien nicht überzeugend ist. Da bei Einsatz hochdosierter Antioxidantien in anderen Studien auch negative Effekte beschrieben wurden (z.B. verminderte Wirksamkeit der Therapie), wird derzeit vom Einsatz abgeraten.

Häufig fragen uns Patienten, ob alpha-Liponsäure zur Linderung oder auch zum Schutz vor CIPN eingesetzt werden sollte. Alpha-Liponsäure kommt auch in natürlichen Quellen vor (z.B. in Innereien, Spinat oder auch Brokkoli), allerdings nur in geringen Mengen bei einer sehr eingeschränkten Bioverfügbarkeit. Bereits in den 80ger Jahren hat man die alpha-Liponsäure als ein Antioxidans mit entzündungshemmenden Eigenschaften begonnen zu erforschen. In der aktuellen S-3-Leitlinie Komplementärmedizin in der Behandlung onkologischer PatientInnen wird alpha-Liponsäure nicht besprochen. Es gibt erste Studienergebnisse, die nahelegen, dass alpha-Liponsäure bei Polyneuropathie im Rahmen eines Diabetes mellitus hilfreich sein könnte (Mijnhout et al. 2012; Han et al. 2012). Langzeitdaten im Hinblick auf Wirksamkeit, Sicherheit und Unbedenklichkeit existieren nicht. Die häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Schwindel, Übelkeit, Erbrechen und Unterzucker. Die Forschungslage zur CIPN ist noch dürftiger, auch wenn es erste Hinweise aus kleinen Studien gibt, das evtl. Patienten unter einer Platin-haltigen Therapie im Gegensatz zu taxan-haltigen Therapien profitieren könnten, zeigten andere Studien keinen positiven Effekt (Dinicola et al. 2018; Guo et al. 2014). Auf Grund der Tatsache, dass hohe Dosen an alpha-Liponsäure aufgrund der antioxidativen Wirkung zu einer Abschwächung der Effektivität von Chemo- und Strahlentherapie führen könnten, sollte von einer therapiebegleitenden Einnahme abgesehen werden (mskcc). Aus diesen Gründen wurde in der aktuellen S3-Leitlinie „Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen“ folgende Empfehlung formuliert: „Eine Prophylaxe der Chemotherapie induzierten Polyneuropathie mit Alpha-Liponsäure soll nicht erfolgen.“

Bewegung und Funktionstraining als wichtige Maßnahmen

Gemäß der aktuellen Leitlinie „soll“ onkologischen Patienten körperliche Aktivität unter und nach Abschluss der Krebstherapie empfohlen werden.

Das kann sich positiv auf die Therapieverträglichkeit, Nebenwirkungen

und die Lebensqualität auswirken.

Im Hinblick auf CIPN gibt es erste vielversprechende Ergebnisse aus Studien, dass bestimmte Formen der Bewegung sowohl in der Prävention, als auch in der Therapie einer Neuropathie hilfreich sein könnten. Als effektiv zeigte sich bisher in mehreren Studien der Einsatz von einem Vibrationstraining. In einer Studie mit 131 Teilnehmern konnte z.B. gezeigt werden, dass Patienten, die über 15 Wochen einmal pro Woche ein 15-minütiges Vibrationstraining erhielten (im Vergleich zu einer Kontrollgruppe mit einmal wöchentlich Massagen und passiver Mobilisation) eine hochsignifikante Verbesserung erzielt werden konnte (Schönsteiner et al. 2017). In einer weiteren Studie wurden die Effekte von Sensomotorik und Vibrationstraining bei insgesamt 40 Teilnehmern verglichen. In einem 6-wöchigen Training zweimal wöchentlich für 15-20 min konnten im Vergleich zu einer Kontrollgruppe für beide Behandlungen positive Effekte festgestellt werden, die gerade in größer angelegten Folgestudien weiter untersucht werden (Streckmann et al. 2019b; Streckmann et al. 2019a; Streckmann et al. 2018). Zu dieser Einschätzung kommt auch die aktuellen S3-Leitlinie supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen: In Ergänzung zu einem regelmäßigen Bewegungstraining (insbesondere der Finger- und Zehenfunktionen, Balanceübungen, Koordinationstraining), sensomotorischem Training und Vibrationstraining, kann ein ergänzendes Training sensorischer Qualitäten (z.B. Ergotherapie/Bohnenbad, Feinmotoriktraining) oder auch Elektrotherapie (z.B. Zwei- oder Vierzellenbäder) unter Beachtung spezifischer Kontraindikationen (z.B. Herzschrittmacher und Metallimplantate für Elektrotherapie) ggf. auch schon prophylaktisch erfolgen.

• Auf unserer Homepage finden Sie passende Videos zum Thema CIPN für das Üben zu Hause

Akupunktur, Akupressurmatte

Akupunktur hat eine „kann“ Empfehlung bei Chemotherapie-induzierten peripheren neuropathischen Schmerzen erhalten (Molassiotis et al. 2019; Greenlee et al. 2016; Ju et al. 2017).

In einem so genannten Cochrane Review hat die Arbeitsgruppe um Ju et al. im Jahr 2017 Ergebnisse zu Patienten mit Multiplem Myelom veröffentlicht (Ju et al. 2017). Insgesamt wurden 104 Patienten untersucht, die zusätzlich zur Standardbehandlung Mecobalamin (aktive Form von Vit B 12) 12 Wochen lang Akupunktur erhalten haben.

Nach Studienende beklagte die Gruppe der Patienten, die zusätzlich Akupunktur erhielten signifikant seltener bzw. weniger ausgeprägt neuropathische Schmerzen als die Vergleichsgruppe ohne Akupunktur (p < 0.01). Auch der sekundäre Studienendpunkt „verbesserte Lebensqualität“ wurde erreicht (p < 0.01), wobei die Leitliniengruppe anmerkte, dass die Studienqualität nicht in allen Punkten zufriedenstellend war. In einer weiteren, qualitativ als sehr gut bewerteten randomisierten, kontrollierten Studie aus dem Jahr 2019 wurden 87 Patienten untersucht, die entweder an Eierstockkrebs, Kopf-Hals-Tumoren, Brustkrebs, Darmkrebs oder einem Multiplen Myelom erkrankt waren und während, sowie nach der Chemotherapie entweder nur mit Standardtherapie oder über 8 Wochen zusätzlich 2x/Woche mit Akupunktur behandelt wurden (Molassiotis et al. 2019).  Der primäre Studienendpunkt „stärkster Schmerz der letzten Woche“ wurde zwar nicht erreicht, aber bei den sekundären Parametern „Schmerzintensität“ und „Beeinträchtigung“ war die Akupunktur direkt nach Intervention der Kontrollgruppe überlegen. Auch die Lebensqualität und die chemotherapie-bedingte Toxizität war bei diesen Patienten direkt nach Intervention signifikant verbessert (p = 0.045).

Eine erste kleine Studie in der Brustkrebspatientinnen Elektroakupunktur vorbeugend erhielten erbrachte keinen Vorteil im Hinblick auf die Auftretenswahrscheinlichkeit einer Polyneuropathie (Greenlee et al. 2016).

Unserer Erfahrung nach hat sich für zu Hause auch die Anwendung einer Nadelreizmatte bzw. Akupressurmatte bewährt (zweimal täglich für 10 Minuten Hände und Füße auflegen). Gerne beraten wir Sie zur Anwendung.

Hydrotherapeutische Anwendungen wurden in beiden Leitlinien nicht explizit diskutiert. Erfahrungsheilkundlich macht es Sinn einen Versuch mit kalten Güssen oder auch Wechselbädern zu unternehmen.

Zur Symptomlinderung ist in manchen Fällen unter Abwägen von Nutzen und Risiko eine schmerzlindernde Medikation unvermeidlich. Ihr behandelnder Onkologe bespricht gerne mit Ihnen, ob z.B. eine Therapie mit Duloxetin (Hershman et al. 2014; Smith et al. 2013), Venlafaxin (jeweils off-label), Amitryptilin (Hershman et al. 2014; Kautio et al. 2008), Gabapentin (Rao et al. 2007) oder auch Pregabalin (Mishra et al. 2012) versucht werden sollte (jeweils „kann“ Empfehlungen in der S3-Leitlinie supportive Therapien bei onkologischen PatientInnen).

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Polyneuropathie

Literaturverzeichnis

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