Patiententag Multiples Myelom Charité Campus Benjamin Franklin 13.10.2012
- Karsten
-
Hallo in die Runde,
habe diese Infos vom Patiententag per mail erhalten.
Da ich die Datei nicht verlinken kann, habe ich sie mal reinkopiert.
Ich bedanke mich hierfür bei der Selbsthilfegruppe Leipzig
Patiententag Multiples Myelom
Charité Campus Benjamin Franklin 13.10.2012
Planung Elke Schutkowski (Selbsthilfegruppe Berlin-Brandenburg)
Protokoll nach Mitschrift und Tonaufzeichnung
Ergebnisse und Empfehlungen der HD-Therapie
und SZ-Transplantation beim Multiplen Myelom
Prof. Dr.Hermann Einsele (Universitätsklinikum Würzburg)
Die nächste Generation der Therapien beim
Multiplen Myelom und aktuelle Entwicklungen
PD Dr.Igor Wolfgang Blau (Charité - Berlin)
Prof. Einsele/ Die Patienten, die geheilt werden können oder Langzeit-
Remissionen erreichen, können im Vorfeld nicht identifiziert werden.
Wenn Verwandte 1. Grades betroffen sind, ist das Risiko 3,7-fach höher.
Aber das Multiple Myelom trifft nur 5 von 100.000 Personen.
Das MM ist in Japan nach der Strahlenexposition von 1945 nicht ange-
stiegen, trotz des Anstiegs zahlreicher anderer Tumorarten.
Aber eine chronische Stimulation des Immunsystems erhöht das Risiko,
durch Pestizide u.a. auf das 1,9 bis 5,6-fache.
MGUS (1 %/Jahr) à SMM (10 - 20 %/Jahr) à MM
MGUS/ Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz, Paraproteinämie mit monoklonalen
IgM-Globulinen (Antikörper)
SMM/ Schwelendes MM (Multiples Myelom)
Infektionen sind die häufigste Todesursache beim MM.
Patienten mit hoher Knochenmark-Infiltration müssen schnell behan-
delt werden. (Überleben < 65 Jahre alt à 10 Jahre, > 65 à 5-6 Jahre)
- 2 -
“Die Erhaltungstherapie verlängert das Überleben.“
Anmerkung Protokollant: wohl nur bei Patienten mit hoher Knochenmark-Infiltration ?
“Was bringt die HD-Erhöhung ?“ (Hochdosis-Erhöhung)
Die Resistenz-Überwindung wird möglich, mehr Patienten erreichen
eine komplette Remission (CR). Das Problem hierbei: viele Todesfälle
Die Stammzellsammlung und Rückgabe verringert die Aplasie-Phase
(Fehlen der weißen Blutkörperchen) von 1 Monat auf 4 - 5 Tage.
Die Frühmortalität beträgt hierbei inzwischen weniger als 1 %.
Neue Daten sprechen für die 2. HD-Therapie. Organschäden sind selten.
Die Komplikationen sind nachher geringer als nach nur 1 HD-Therapie.
Die Infektionsgefahr ist nach der HD-Therapie 4-fach erhöht, aber “nach
3 Monaten“ hat sich das Immunsystem wieder erholt. Remissionszeiten
von 20 Jahren sind vorgekommen, ganz wenige Patienten sind geheilt.
Das Myelodys-Plastische Syndrom (MDS) und akute Leukämien treten
als Folge der HD-Therapie in weniger als 1 % auf. Ausnahme: intensive
Vortherapie mit Melphalan.
Viel behandeln erhöht jedoch die genetische Instabilität und das Zweit-
tumorrisiko. (Revlimid, Lenalidomid, Thalidomid nach HD -Therapie)
“Lässt sich die HD-Therapie aufschieben ? Besser nicht, die Stammzell-
Transplantation war bisher die überlegene Therapie, auch wenn andere
neue Medikamente zu Beginn ähnlich gute Remissionen erreichten.“
Prof. Einsele zeigte ein einfaches Diagramm, das ich grob wiedergebe:
- Wirkung (Effektivität)
-
- - Erhaltungs-Therapie
- HD - Therapie
- Induktions-Therapie -
-
Damit ist der hohe Stellenwert
der HD-Therapie anschaulich.
- 3 -
Bei einer Induktions-Therapie mit RAD treten viel weniger Todesfälle
auf als bei VAD (Revlimid, Adriamycin, Dexamethasom und
Vincristin, Adriamycin, Dexamethason)
Bortezomib + Lenalidomid + Dexamethason setzen sich durch, CR > 50%.
Die weitere Behandlung nach der Stammzell-Transplantation spricht an.
Bei Hochrisiko-Patienten wird die allogene Therapie erwogen.
Ein besonderes Problem sind der Graft-Versus-Myeloma-Effekt (Absto-
ßungsreaktion durch fremdes Gewebe) und die hohe Infektionsgefahr.
Die Sterblichkeit bei allogener Transplantation beträgt bei frühzeitiger
Behandlung 10 %, sonst bis viel mehr. Stammzellen von Geschwistern
oder Fremdspendern machen keinen Unterschied. Das Immunsystem
braucht 6 -12 Monate oder mehr bis zu seiner vollen Funktionsfähigkeit.
Die Rückfallrate nach allogener Transplantation ist wesentlich geringer
als nach autologer. (aber viel höhere Sterblichkeit)
Antikörperstrategie
Antikörper sind keine Zytostatika. Sie sind extrem gut verträglich und
lassen sich gezielt in unterschiedlichen Problembereichen anwenden.
“Elotuzumab ist ein humanisierter IgG1-Antikörper, der sich gegen CS1 richtet. CS1 wird hoch-
exprimiert von Myelomzellen (> 95 %). Folglich wurde eine bestehende Myelom-Therapie mit
diesem neuen Antikörper kombiniert.“
(Quelle: APMM, Arbeitsgemeinschaft Plasmozytom/Multiples Myelom)
“Daratumomab erkennt MM-Zellen, wird hineingeschleust und zerstört diese.“ (Vortrag)
“Daratumomab ist ein menschlicher CD 38 monoklonaler Antikörper ---. Daratumomab ist in
der klinischen Entwicklung --- und zielt auf das CD 38 Molekül, das stark an der Oberfläche
der Myelom-Zellen exprimiert wird.“ (Quelle: Google/Genmab)
“Blinatumomab ist ein in der Entwicklung befindlicher künstlicher Antikörper, der gleichzeitig
gegen den CD3-Rezeptor der T-Zellen und gegen das Oberflächenprotein CD 19 der B-Zellen
gerichtet ist. Er ist der erste sogenannte BiTE - Antikörper, der in klinischen Studien getestet
wurde.“ (Bi-specific T-cell engagers, Quelle: Wikipedia)
- 4 -
Dr. Blau/ Carfilzomib, Pomalidomid und Vorinostat (Zolinza)
sind neue Proteasom-Inhibitoren. (Hemmstoffe)
Sie zielen auf die Plasmazellen des Knochenmark-Stroma.
Die Zulassung von Zolinza ist fraglich, in USA nur für T-Zell-Lymphome.
Elutozumab, ein Antikörper, ist ein Proteasom-Inhibitor nur
gegen das Knochenmark-Stroma, die Umgebung der Plasmazelle.
(Die Phase 3 Studien hierzu sind schon abgeschlossen)
Alle diese Medikamente verursachen keine Polyneuropathien.
“Dies sind neue Medikamente, die bald für alle Patienten verfügbar sind.“
Die alleinige Gabe von Carfilzomib wirkte bei 60 % der Patienten.
(bei Bortezomib nur 35 %,
nach zusätzlicher Gabe von Lenalidomid sogar bei 98 % der Patienten)
“Das Medikament wird z.Z. nicht mehr ausgeliefert. Die amerikanische
Firma Unix hat seit einem Monat die Ausfuhr nach Europa gestoppt, weil
dieses hier nicht zugelassen ist. Manche Patienten mussten auf andere
Medikamente zurückgestellt werden. Einige wenige reisten in die USA
und lassen sich dort behandeln, was nicht so einfach ist, weil sie in
die Zentren müssen, welche die Lizenz dazu haben !“
Thalidomid, Lenalidomid, Pomalidomid sind einander sehr ähnlich,
kleine Veränderungen können aber die Wirksamkeit stark beeinflussen.
Thalidomid 100 - 200, Lenalidomid 15 - 25, Pomalidomid 1 - 4 mg/Tag
erzielen (jeweils zusammen mit Dexamethason) die gleiche Wirkung.
Auf Pomalidomid sprachen 35 % sehr stark vorbehandelte Patienten an.
Trotzdem entstehen keine Kreuzresistenzen, d.h. wenn eine Tumorzelle
gegen ein solches Medikament resistent ist, gilt das nicht für die übrigen.
Nebenwirkungen:
Toxizität für das Knochenmark (Verringerung der Blutbildung)
- 5 -
Marizomib ist ein non Peptide Proteasom-Inhibitor, der ebenfalls oral
verabreicht und getestet wird. (“eine Substanz der Firma Milenio“)
Vorinostat (neue Medikamentengruppe, keine Antikörper)
Prof. Melitios Dimopoulos (Athen) leitet die Gruppe Vorinostat, eine inter-
nationale Studiengruppe mit vielen hundert Patienten.
Persönliche Unter “Watch Video Prof Melitios Dimopoulos (Athen), Prof. Hermann Einsele
Anmerkung: (Würzburg), Prof. Mario Boccadoro (Turin), Dr. Maria-Victoria Mateos (Salamanca)“
kann ein Gespräch über neue Behandlungen des MM verfolgt werden. (auf englisch)
Ich habe Prof. Dimopoulos wiedererkannt. Er operierte mich völlig unvorbereitet an
mehreren Brustwirbeln und dem Nervenkanal. Ich war am 16.11.2006 in die Notauf-
nahme der Charité (Campus Benjamin Franklin) gekommen und hatte ein MRT-Bild
dabei, sonst nichts. Er versuchte vor der OP, mehr Information von mir zu erfragen.
Nun folgt eine Übersicht über den Aufbau der Chromosomen,
damit die Wirkungsweise der neuen Medikamente verständlich wird:
Eine menschliche Zelle hat 23 Chromosomen-Paare,
Wikipedia: davon 1 XX-Paar bei der Frau oder 1 XY-Paar bei dem Mann.
-6
Ihr Durchmesser beträgt nur ca 10 Mikrometer (10 x 10 m).
Die Chromosomen enthalten in sich die aufgewickelte (2 m lange !!!)
DNA (deoxyribonucleic acid), die Erbsubstanz. Angelagerte Proteine
haben trotz der dichten Packung regulatorischen Zugang zu einzelnen
Abschnitten, die Gene, die genetische Information, deren Funktionen
aktiviert oder deaktiviert werden.
Die DNA ist um Histone gewickelt, kugelige Körper mit flexiblen Armen.
Sie ermöglichen auch das Auslesen der Gene.
Das Material der Chromosomen (die DNA, Proteine und Histone) wird
Chromatin genannt. Die kleinste Packungseinheit der Chromosomen
ist das Nukleosom und enthält 8 Histone.
Die wichtigste Funktion der RNA (ribonucleic acid) ist die Umsetzung
genetischer Information und damit der Zusammenbau der Proteine.
- 6 -
Zwei Mechanismen spielen in letzter Zeit eine große Rolle:
- Die DNA muss ablesbar sein, nun kann sie Impulse geben für die Eiweiß-
synthese, wir brauchen die “hypomethylierte“ nicht mit Metylgruppen
verbundene DNA. In “hypermethyliertem“ Zustand ist sie nicht ablesbar.
Ein wichtiges Schlüssel-Medikament ist das “Azacytidin.“ Dieses macht
die blockierten Stellen wieder frei , demethylisiert die DNA, der Patient
wird demnach wieder gesund. (Abspaltung der chemischen CH3 Gruppe)
- Die Histone müssen acetyliert (“offen“) sein, die DNA wird ablesbar.
(biochemische Anlagerung einer Acetylgruppe) Google: Essigsäure-Rest
Die Substanz, die dies bewirkt, heißt “Histon-Deacetylase-Häma.“
“Eine Deacetylierung aktiviert die Tumorzelle, wäre also schlecht.
Wenn die DNA ablesbar wird, haben wir keine Tumozelle mehr.
Das ist die Theorie hierzu.“
Das Medikament Vorinostat (Handelsname Zolinza) der US-Firma MSD
wurde oral verabreicht und zeigte, kombiniert hier mit Bortezomib, eine
um 20 % erhöhte (“signifikante“) Ansprechrate, aber nur einen progres-
sionsfreien Überlebensvorteil von 7,6 nach 6,8 Monaten. Letzteres war
jedoch das Hauptziel der Studie. Die Acetylierung der Histone hatte also
kaum etwas gebracht.
Die Firma MSD hat daher die Zulassung gar nicht beantragt, wobei diese
aber nur für die Behandlung von Lymphomen schon besteht. In den USA
laufen aber große Studien zu Vorinostat, kombiniert nun mit Revlimid.
“Auch unsere Krankenkassen zeigten sich hierbei großzügig.“
Die wichtigste Toxizität von Vorinostat ist die Häma-Toxizität, dies gilt
auch für Pomalidomid (verminderte Hämatopoese).
Aber Polyneuropathien treten hier (ebenso bei Carfilzomib) nicht auf.
Aus der gleichen Gruppe wird auch das Panabinostat geprüft, dessen
Ergebnisse kurz vor der Veröffentlichung stehen.
- 7 -
“Die Medikamentengruppe an sich ist nicht tot, wir haben einen Ansatz,
wie sich Tumore behandeln lassen, vielleicht nicht nur Myelome, sondern
auch Leukämien. Die Firma MSD hat ein solches Programm aufgelegt, so
dass wir auch für Myelom-Patienten an Vorinostat herankommen.“
Die Bedeutung von Interleukin-6 bei der Entstehung des MM und
wie viele Antikörper in der Entwicklung oder vor ihrer Zulassung sind
Interleukin-6 wird vom Knochenmark-Stroma gebildet und stimuliert
die Plasmazellen (normaler Wachstumsfaktor für die Plasmazellen)
und spielt auch eine Rolle bei der Entstehung des MM.
Letzteres gehört zu den Zytokinen, die das Wachstum und die Differen-
zierung von Zellen regulieren. Interleukin-6 reguliert die Entzündungs-
reaktionen des Körpers. (Seine Halbwertzeit liegt im Minutenbereich)
Interleukin-6 stimuliert die B-Zellen (B-Lymphozyten), die Antikörper
produzieren, Eiweiße aus der Klasse der Globuline. (Quelle: Wikipedia)
Immunglobuline sind ebenfalls Antikörper.
“Die Firma Novartis Pharma hatte versucht, das Interleukin-6 durch
ihren Antikörper Siltuximab zu hemmen, um auf diese Weise das MM
zu behandeln und legte ein großes Studien-Programm dafür auf.
Das Ergebnis war ein mittleres progressionsfreies Überleben der Teil-
nehmer von nur 3,7 Monaten. Das war eine Phase-2 Studie, die nächste
Phase-3 Studie wurde daher gar nicht begonnen.“
“Inzwischen laufen neue Studien mit asymptomatischen Patienten mit
hoher Knochenmark-Infiltration. (große weltweite Studien) Wenn wir
wissen, dass für diese Patienten-Gruppe das Interleukin-6 eine so große
Rolle spielt, dann muss auch der Antikörper irgendwo einen Platz haben.“
“Dies wird von den Spaniern“ (Dr. Maria-Victoria Mateos, Salamanca ?)
“sehr favorisiert und wird der erste Antikörper sein, der für die Patienten
zur Verfügung steht.“
- 8 -
Daratumomab ist auch bei Monotherapie und bei stark vorbehandelten
Patienten, mit Lenalidomid + Dexamethason hoch wirksam.
(ein Antikörper)
Selumetinib (“Target-Therapie,“ zielgerichtet oder maßgeschneidert) überwindet auch eine Lenalidomid-Resistenz.
“Das Medikament ist für Patienten mit Chromosom 4/14 -Translokation
in klinischer Entwicklung und tritt bei MM zu 15-20 % auf, wobei ein Gen
die Methylierung nicht richtig steuert, und weil dieses durch eine Trans-
lokation aktiviert wird, entsteht ein Tumor. Wir wissen das von der chro-
nischen Leukämie, an der keiner mehr stirbt, weil hier das Medikament
Imatimib zur Verfügung steht. Diese Erkrankung ist nicht mehr bösartig.“
Imatimib löst eine Translokation auf. (Handelsname Glivec, eines
der teuersten Medikamente, aber hoch wirksam, Einsatz bisher bei chro-
nischer myeloischer Leukämie)
Auch Plitidepsin, Romidepsin, Selumetinib, Panobinostat, BT-062 und
Perifosine sind neue Medikamente, die noch in Studien geprüft werden.
“Es geht um die Erschließung der Komplexität der Erkrankung und
der komplexen Behandlung.“
Alfred Kohlmann
Letzte Anmerkung:
Elke Schutkowski, die diesen Patienten-Vortrag und die vorangegangenen organisiert hatte, noch
an den Myelom- Tagen (28.-30.09.12) des Universitätsklinikums Heidelberg und an diesem Vortrag
persönlich teilnahm, ist nur wenig später am 28.10.12 gestorben.
Sie hat lange Zeit und bis zuletzt für die Patienten-Gruppe enorm viel
geleistet ! Wir werden sie sehr vermissen !
habe diese Infos vom Patiententag per mail erhalten.
Da ich die Datei nicht verlinken kann, habe ich sie mal reinkopiert.
Ich bedanke mich hierfür bei der Selbsthilfegruppe Leipzig
Patiententag Multiples Myelom
Charité Campus Benjamin Franklin 13.10.2012
Planung Elke Schutkowski (Selbsthilfegruppe Berlin-Brandenburg)
Protokoll nach Mitschrift und Tonaufzeichnung
Ergebnisse und Empfehlungen der HD-Therapie
und SZ-Transplantation beim Multiplen Myelom
Prof. Dr.Hermann Einsele (Universitätsklinikum Würzburg)
Die nächste Generation der Therapien beim
Multiplen Myelom und aktuelle Entwicklungen
PD Dr.Igor Wolfgang Blau (Charité - Berlin)
Prof. Einsele/ Die Patienten, die geheilt werden können oder Langzeit-
Remissionen erreichen, können im Vorfeld nicht identifiziert werden.
Wenn Verwandte 1. Grades betroffen sind, ist das Risiko 3,7-fach höher.
Aber das Multiple Myelom trifft nur 5 von 100.000 Personen.
Das MM ist in Japan nach der Strahlenexposition von 1945 nicht ange-
stiegen, trotz des Anstiegs zahlreicher anderer Tumorarten.
Aber eine chronische Stimulation des Immunsystems erhöht das Risiko,
durch Pestizide u.a. auf das 1,9 bis 5,6-fache.
MGUS (1 %/Jahr) à SMM (10 - 20 %/Jahr) à MM
MGUS/ Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz, Paraproteinämie mit monoklonalen
IgM-Globulinen (Antikörper)
SMM/ Schwelendes MM (Multiples Myelom)
Infektionen sind die häufigste Todesursache beim MM.
Patienten mit hoher Knochenmark-Infiltration müssen schnell behan-
delt werden. (Überleben < 65 Jahre alt à 10 Jahre, > 65 à 5-6 Jahre)
- 2 -
“Die Erhaltungstherapie verlängert das Überleben.“
Anmerkung Protokollant: wohl nur bei Patienten mit hoher Knochenmark-Infiltration ?
“Was bringt die HD-Erhöhung ?“ (Hochdosis-Erhöhung)
Die Resistenz-Überwindung wird möglich, mehr Patienten erreichen
eine komplette Remission (CR). Das Problem hierbei: viele Todesfälle
Die Stammzellsammlung und Rückgabe verringert die Aplasie-Phase
(Fehlen der weißen Blutkörperchen) von 1 Monat auf 4 - 5 Tage.
Die Frühmortalität beträgt hierbei inzwischen weniger als 1 %.
Neue Daten sprechen für die 2. HD-Therapie. Organschäden sind selten.
Die Komplikationen sind nachher geringer als nach nur 1 HD-Therapie.
Die Infektionsgefahr ist nach der HD-Therapie 4-fach erhöht, aber “nach
3 Monaten“ hat sich das Immunsystem wieder erholt. Remissionszeiten
von 20 Jahren sind vorgekommen, ganz wenige Patienten sind geheilt.
Das Myelodys-Plastische Syndrom (MDS) und akute Leukämien treten
als Folge der HD-Therapie in weniger als 1 % auf. Ausnahme: intensive
Vortherapie mit Melphalan.
Viel behandeln erhöht jedoch die genetische Instabilität und das Zweit-
tumorrisiko. (Revlimid, Lenalidomid, Thalidomid nach HD -Therapie)
“Lässt sich die HD-Therapie aufschieben ? Besser nicht, die Stammzell-
Transplantation war bisher die überlegene Therapie, auch wenn andere
neue Medikamente zu Beginn ähnlich gute Remissionen erreichten.“
Prof. Einsele zeigte ein einfaches Diagramm, das ich grob wiedergebe:
- Wirkung (Effektivität)
-
- - Erhaltungs-Therapie
- HD - Therapie
- Induktions-Therapie -
-
Damit ist der hohe Stellenwert
der HD-Therapie anschaulich.
- 3 -
Bei einer Induktions-Therapie mit RAD treten viel weniger Todesfälle
auf als bei VAD (Revlimid, Adriamycin, Dexamethasom und
Vincristin, Adriamycin, Dexamethason)
Bortezomib + Lenalidomid + Dexamethason setzen sich durch, CR > 50%.
Die weitere Behandlung nach der Stammzell-Transplantation spricht an.
Bei Hochrisiko-Patienten wird die allogene Therapie erwogen.
Ein besonderes Problem sind der Graft-Versus-Myeloma-Effekt (Absto-
ßungsreaktion durch fremdes Gewebe) und die hohe Infektionsgefahr.
Die Sterblichkeit bei allogener Transplantation beträgt bei frühzeitiger
Behandlung 10 %, sonst bis viel mehr. Stammzellen von Geschwistern
oder Fremdspendern machen keinen Unterschied. Das Immunsystem
braucht 6 -12 Monate oder mehr bis zu seiner vollen Funktionsfähigkeit.
Die Rückfallrate nach allogener Transplantation ist wesentlich geringer
als nach autologer. (aber viel höhere Sterblichkeit)
Antikörperstrategie
Antikörper sind keine Zytostatika. Sie sind extrem gut verträglich und
lassen sich gezielt in unterschiedlichen Problembereichen anwenden.
“Elotuzumab ist ein humanisierter IgG1-Antikörper, der sich gegen CS1 richtet. CS1 wird hoch-
exprimiert von Myelomzellen (> 95 %). Folglich wurde eine bestehende Myelom-Therapie mit
diesem neuen Antikörper kombiniert.“
(Quelle: APMM, Arbeitsgemeinschaft Plasmozytom/Multiples Myelom)
“Daratumomab erkennt MM-Zellen, wird hineingeschleust und zerstört diese.“ (Vortrag)
“Daratumomab ist ein menschlicher CD 38 monoklonaler Antikörper ---. Daratumomab ist in
der klinischen Entwicklung --- und zielt auf das CD 38 Molekül, das stark an der Oberfläche
der Myelom-Zellen exprimiert wird.“ (Quelle: Google/Genmab)
“Blinatumomab ist ein in der Entwicklung befindlicher künstlicher Antikörper, der gleichzeitig
gegen den CD3-Rezeptor der T-Zellen und gegen das Oberflächenprotein CD 19 der B-Zellen
gerichtet ist. Er ist der erste sogenannte BiTE - Antikörper, der in klinischen Studien getestet
wurde.“ (Bi-specific T-cell engagers, Quelle: Wikipedia)
- 4 -
Dr. Blau/ Carfilzomib, Pomalidomid und Vorinostat (Zolinza)
sind neue Proteasom-Inhibitoren. (Hemmstoffe)
Sie zielen auf die Plasmazellen des Knochenmark-Stroma.
Die Zulassung von Zolinza ist fraglich, in USA nur für T-Zell-Lymphome.
Elutozumab, ein Antikörper, ist ein Proteasom-Inhibitor nur
gegen das Knochenmark-Stroma, die Umgebung der Plasmazelle.
(Die Phase 3 Studien hierzu sind schon abgeschlossen)
Alle diese Medikamente verursachen keine Polyneuropathien.
“Dies sind neue Medikamente, die bald für alle Patienten verfügbar sind.“
Die alleinige Gabe von Carfilzomib wirkte bei 60 % der Patienten.
(bei Bortezomib nur 35 %,
nach zusätzlicher Gabe von Lenalidomid sogar bei 98 % der Patienten)
“Das Medikament wird z.Z. nicht mehr ausgeliefert. Die amerikanische
Firma Unix hat seit einem Monat die Ausfuhr nach Europa gestoppt, weil
dieses hier nicht zugelassen ist. Manche Patienten mussten auf andere
Medikamente zurückgestellt werden. Einige wenige reisten in die USA
und lassen sich dort behandeln, was nicht so einfach ist, weil sie in
die Zentren müssen, welche die Lizenz dazu haben !“
Thalidomid, Lenalidomid, Pomalidomid sind einander sehr ähnlich,
kleine Veränderungen können aber die Wirksamkeit stark beeinflussen.
Thalidomid 100 - 200, Lenalidomid 15 - 25, Pomalidomid 1 - 4 mg/Tag
erzielen (jeweils zusammen mit Dexamethason) die gleiche Wirkung.
Auf Pomalidomid sprachen 35 % sehr stark vorbehandelte Patienten an.
Trotzdem entstehen keine Kreuzresistenzen, d.h. wenn eine Tumorzelle
gegen ein solches Medikament resistent ist, gilt das nicht für die übrigen.
Nebenwirkungen:
Toxizität für das Knochenmark (Verringerung der Blutbildung)
- 5 -
Marizomib ist ein non Peptide Proteasom-Inhibitor, der ebenfalls oral
verabreicht und getestet wird. (“eine Substanz der Firma Milenio“)
Vorinostat (neue Medikamentengruppe, keine Antikörper)
Prof. Melitios Dimopoulos (Athen) leitet die Gruppe Vorinostat, eine inter-
nationale Studiengruppe mit vielen hundert Patienten.
Persönliche Unter “Watch Video Prof Melitios Dimopoulos (Athen), Prof. Hermann Einsele
Anmerkung: (Würzburg), Prof. Mario Boccadoro (Turin), Dr. Maria-Victoria Mateos (Salamanca)“
kann ein Gespräch über neue Behandlungen des MM verfolgt werden. (auf englisch)
Ich habe Prof. Dimopoulos wiedererkannt. Er operierte mich völlig unvorbereitet an
mehreren Brustwirbeln und dem Nervenkanal. Ich war am 16.11.2006 in die Notauf-
nahme der Charité (Campus Benjamin Franklin) gekommen und hatte ein MRT-Bild
dabei, sonst nichts. Er versuchte vor der OP, mehr Information von mir zu erfragen.
Nun folgt eine Übersicht über den Aufbau der Chromosomen,
damit die Wirkungsweise der neuen Medikamente verständlich wird:
Eine menschliche Zelle hat 23 Chromosomen-Paare,
Wikipedia: davon 1 XX-Paar bei der Frau oder 1 XY-Paar bei dem Mann.
-6
Ihr Durchmesser beträgt nur ca 10 Mikrometer (10 x 10 m).
Die Chromosomen enthalten in sich die aufgewickelte (2 m lange !!!)
DNA (deoxyribonucleic acid), die Erbsubstanz. Angelagerte Proteine
haben trotz der dichten Packung regulatorischen Zugang zu einzelnen
Abschnitten, die Gene, die genetische Information, deren Funktionen
aktiviert oder deaktiviert werden.
Die DNA ist um Histone gewickelt, kugelige Körper mit flexiblen Armen.
Sie ermöglichen auch das Auslesen der Gene.
Das Material der Chromosomen (die DNA, Proteine und Histone) wird
Chromatin genannt. Die kleinste Packungseinheit der Chromosomen
ist das Nukleosom und enthält 8 Histone.
Die wichtigste Funktion der RNA (ribonucleic acid) ist die Umsetzung
genetischer Information und damit der Zusammenbau der Proteine.
- 6 -
Zwei Mechanismen spielen in letzter Zeit eine große Rolle:
- Die DNA muss ablesbar sein, nun kann sie Impulse geben für die Eiweiß-
synthese, wir brauchen die “hypomethylierte“ nicht mit Metylgruppen
verbundene DNA. In “hypermethyliertem“ Zustand ist sie nicht ablesbar.
Ein wichtiges Schlüssel-Medikament ist das “Azacytidin.“ Dieses macht
die blockierten Stellen wieder frei , demethylisiert die DNA, der Patient
wird demnach wieder gesund. (Abspaltung der chemischen CH3 Gruppe)
- Die Histone müssen acetyliert (“offen“) sein, die DNA wird ablesbar.
(biochemische Anlagerung einer Acetylgruppe) Google: Essigsäure-Rest
Die Substanz, die dies bewirkt, heißt “Histon-Deacetylase-Häma.“
“Eine Deacetylierung aktiviert die Tumorzelle, wäre also schlecht.
Wenn die DNA ablesbar wird, haben wir keine Tumozelle mehr.
Das ist die Theorie hierzu.“
Das Medikament Vorinostat (Handelsname Zolinza) der US-Firma MSD
wurde oral verabreicht und zeigte, kombiniert hier mit Bortezomib, eine
um 20 % erhöhte (“signifikante“) Ansprechrate, aber nur einen progres-
sionsfreien Überlebensvorteil von 7,6 nach 6,8 Monaten. Letzteres war
jedoch das Hauptziel der Studie. Die Acetylierung der Histone hatte also
kaum etwas gebracht.
Die Firma MSD hat daher die Zulassung gar nicht beantragt, wobei diese
aber nur für die Behandlung von Lymphomen schon besteht. In den USA
laufen aber große Studien zu Vorinostat, kombiniert nun mit Revlimid.
“Auch unsere Krankenkassen zeigten sich hierbei großzügig.“
Die wichtigste Toxizität von Vorinostat ist die Häma-Toxizität, dies gilt
auch für Pomalidomid (verminderte Hämatopoese).
Aber Polyneuropathien treten hier (ebenso bei Carfilzomib) nicht auf.
Aus der gleichen Gruppe wird auch das Panabinostat geprüft, dessen
Ergebnisse kurz vor der Veröffentlichung stehen.
- 7 -
“Die Medikamentengruppe an sich ist nicht tot, wir haben einen Ansatz,
wie sich Tumore behandeln lassen, vielleicht nicht nur Myelome, sondern
auch Leukämien. Die Firma MSD hat ein solches Programm aufgelegt, so
dass wir auch für Myelom-Patienten an Vorinostat herankommen.“
Die Bedeutung von Interleukin-6 bei der Entstehung des MM und
wie viele Antikörper in der Entwicklung oder vor ihrer Zulassung sind
Interleukin-6 wird vom Knochenmark-Stroma gebildet und stimuliert
die Plasmazellen (normaler Wachstumsfaktor für die Plasmazellen)
und spielt auch eine Rolle bei der Entstehung des MM.
Letzteres gehört zu den Zytokinen, die das Wachstum und die Differen-
zierung von Zellen regulieren. Interleukin-6 reguliert die Entzündungs-
reaktionen des Körpers. (Seine Halbwertzeit liegt im Minutenbereich)
Interleukin-6 stimuliert die B-Zellen (B-Lymphozyten), die Antikörper
produzieren, Eiweiße aus der Klasse der Globuline. (Quelle: Wikipedia)
Immunglobuline sind ebenfalls Antikörper.
“Die Firma Novartis Pharma hatte versucht, das Interleukin-6 durch
ihren Antikörper Siltuximab zu hemmen, um auf diese Weise das MM
zu behandeln und legte ein großes Studien-Programm dafür auf.
Das Ergebnis war ein mittleres progressionsfreies Überleben der Teil-
nehmer von nur 3,7 Monaten. Das war eine Phase-2 Studie, die nächste
Phase-3 Studie wurde daher gar nicht begonnen.“
“Inzwischen laufen neue Studien mit asymptomatischen Patienten mit
hoher Knochenmark-Infiltration. (große weltweite Studien) Wenn wir
wissen, dass für diese Patienten-Gruppe das Interleukin-6 eine so große
Rolle spielt, dann muss auch der Antikörper irgendwo einen Platz haben.“
“Dies wird von den Spaniern“ (Dr. Maria-Victoria Mateos, Salamanca ?)
“sehr favorisiert und wird der erste Antikörper sein, der für die Patienten
zur Verfügung steht.“
- 8 -
Daratumomab ist auch bei Monotherapie und bei stark vorbehandelten
Patienten, mit Lenalidomid + Dexamethason hoch wirksam.
(ein Antikörper)
Selumetinib (“Target-Therapie,“ zielgerichtet oder maßgeschneidert) überwindet auch eine Lenalidomid-Resistenz.
“Das Medikament ist für Patienten mit Chromosom 4/14 -Translokation
in klinischer Entwicklung und tritt bei MM zu 15-20 % auf, wobei ein Gen
die Methylierung nicht richtig steuert, und weil dieses durch eine Trans-
lokation aktiviert wird, entsteht ein Tumor. Wir wissen das von der chro-
nischen Leukämie, an der keiner mehr stirbt, weil hier das Medikament
Imatimib zur Verfügung steht. Diese Erkrankung ist nicht mehr bösartig.“
Imatimib löst eine Translokation auf. (Handelsname Glivec, eines
der teuersten Medikamente, aber hoch wirksam, Einsatz bisher bei chro-
nischer myeloischer Leukämie)
Auch Plitidepsin, Romidepsin, Selumetinib, Panobinostat, BT-062 und
Perifosine sind neue Medikamente, die noch in Studien geprüft werden.
“Es geht um die Erschließung der Komplexität der Erkrankung und
der komplexen Behandlung.“
Alfred Kohlmann
Letzte Anmerkung:
Elke Schutkowski, die diesen Patienten-Vortrag und die vorangegangenen organisiert hatte, noch
an den Myelom- Tagen (28.-30.09.12) des Universitätsklinikums Heidelberg und an diesem Vortrag
persönlich teilnahm, ist nur wenig später am 28.10.12 gestorben.
Sie hat lange Zeit und bis zuletzt für die Patienten-Gruppe enorm viel
geleistet ! Wir werden sie sehr vermissen !
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