Eine offene, multizentrische Phase-I/Ib-Studie mit CJM112-Monotherapie und PDR001 in Kombination mit CJM112 oder LCL161 bei Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Multiplen Myelom.

Organisatorische Daten:

Prüfplancode: CPDR001X2106
ISRCTN:  
EudraCT:  
Clinicaltrials.gov: NCT03111992
DRKS:  
Sponsor: Novartis
Studienphase: I/Ib
Status: Rekrutierung läuft, geplant bis Juni 2020

Ziel:

Ziel dieser offenen, multizentrischen Studie ist, die Wirksamkeit, Tolerablität und Sicherheit der drei eingesetzten Wirkstoffe sowie die Dosisintensität für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplen Myelom in drei nachfolgenden Armen zu prüfen.

  • Studienarm A: CJM112 als Einzeltherapie
  • Studienarm B: CJM112 in Kombination mit einer festgelegten Dosis PDR001 (Spartalizumab)
  • Studienarm C: LCL161 in Kombination mit einer festgelegten Dosis PDR001 (Spartalizumab)

Hintergrund:

Eine Schlüsselrolle bei der Tumorentstehung und -entwicklung nimmt das den Tumor umgebende Gewebe, das sogenannte Microenvironment, ein. Beim Multiplen Myelom (MM) nimmt man an, dass das Microenvironment aufgrund seines proinflammatorischen Zytokinmilieus und der Infiltration von myeloiden Suppressorzellen und regulatorischen T-Zellen nur über eine geringe immunologische Aktivität verfügt. Allerdings stellen beeindruckende anti-Tumorantworten, die nach allogener Stammzelltransplantation bei Patienten mit MM beobachtet wurden, diese Annahme nicht nur in Frage, sondern unterstützen vielmehr den Ansatz, das Immunsystem zur Bekämpfung dieser Erkrankung zu nutzen. So konnten durch die Kombination von Inhibitoren des Immun-Checkpoints PD-1 (Programmed cell death 1/programmierter Zelltod) mit immunmodulierenden Substanzen bereits vielversprechende Ergebnisse bei Patienten mit r/r MM erzielt werden.
PD-1 ist ein Typ-I-Transmembran-Protein, das auf der T-Zelloberfläche vorkommt und mit den Bindungsproteinen PDL-1 und PDL-2 der Zielzellen wechselwirkt. Viele Malignome, einschließlich MM, weisen eine hochregulierte PDL-1-Expression im Knochenmarkmicroenvironment als Mechanismus auf, um der Anti-Tumor-Immunüberwachung zu entkommen.

Im Rahmen der vorliegenden Studie werden zwei immunmodulierende Substanzen alleine und/oder in Kombination mit dem anti-PD-1-Antikörper PDR001 getestet.

Bei den untersuchten Immunmodulatoren handelt es sich zum einen um den anti-Interleukin (IL)-17A-Antikörper CJM112 und zum anderen um das Apoptose-aktivierende, SMAC-Mimetikum LCL161, ein Vertreter einer neuen Substanzklasse.

Indikation und Ein- und Ausschlusskriterien (Auswahl):

Einschlusskriterien:

  • ECOG (Index zur Abstufung der Lebensqualität von Patienten mit Krebserkrankungen) von 0, 1 oder 2
  • Patienten mit gesicherter Diagnose eines multiplen Myeloms, die zwei oder mehr Therapielinien hinter sich haben, einschließlich einem IMiD und einem Proteasomeninhibitor und die rezidiviert sind oder refraktär auf die letzte Therapie waren. Patienten, die eine autologe Stammzelltransplantation hinter sich haben und sonst alle Kriterien erfüllen, können an der Studie teilnehmen.
  • Messbare Krankheitsaktivität mit mindestens einem der folgenden Kriterien:
  • Serum M-Protein ≥ 0,5 g/dl oder
  • Urin M-Protein ≥ 200 mg/24 h oder
  • Freie Leichtketten im Serum (FLC) > 100 mg/l
  • Alle Patienten sollten bereit sein, fortlaufenden Knochenmarksaspirationen und/oder -biopsien beim Screening und während der Behandlung zuzustimmen, um die Biomarker, die Pharmakodynamik und den Krankheitsstatus zu bestimmen. Ausnahmen können nach dokumentierter  Absprache mit  Novartis erfolgen.

Ausschlusskriterien:

  • Chronische, systemische Steroidtherapie (≥10mg/d Prednison oder Äquivalent) oder eine andere immunsuppressive Therapie innerhalb der 7 Tage der ersten Dosis der Studienmedikation. Oberflächlich anzuwendende, inhalative, nasale oder ophthalmische Steroide sind erlaubt.
  • Andere Krebserkrankung. Ausnahmen stellen folgende Erkrankungen dar, wenn sie kurativ behandelt worden sind (geheilt sind) und innerhalb der letzten 2 Jahre nicht wieder aufgetreten sind: komplett entferntes Basalzellcarcinom und squamöser Hautkrebs und komplett entferntes Carcinoma in situ jeglichen Typs.
  • Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung mit Ausnahme von Vitiligo, hypothyreote Resterkrankung, die nur noch Schilddrüsenmedikation erfordert, Psoriasis, die keine systemische Medikation erfordert oder eine Erkrankung, von der man keinen Rückfall erwartet.

Weitere Ein- Und Ausschlusskriterien sollten Sie mit dem behandelnden Arzt besprechen.