Freiburg

Praxis für interdisziplinäre Onkologie und Hämatologie

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Universitätsklinikum Freiburg, Innere Medizin I, Hämatologie/Onkologie

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Studien

Bortezomib, Selinexor und Dexamethason bei rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom (BOSTON, KCP-330-023) - neu
Offene Studie der Phase 3 zum Vergleich von Selinexor, Bortezomib und Dexamethason (SVd) gegenüber Bortezomib und Dexamethason (Vd) bei Patienten mit rezidivierendem oder therapierefraktärem multiplem Myelom

Organisatorische Daten:

Prüfplancode: KCP-330-023
ISRCTN:  
EudraCT: 2016-003957-14
Clinicaltrials.gov: NCT03110562
DRKS:  
Sponsor: Karyopharm Therapeutics inc.
Studienphase: Phase 3
Status: Rekrutierung läuft, geplant bis 06/2020

Ziel:

Diese multizentrische Studie vergleicht die Wirksamkeit, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Sicherheit von Selinexor plus Bortezomib (Velcade®) plus niedrig dosiertem Dexamethason (SVd) gegenüber Bortezomib plus niedrig dosiertem Dexamethason (Vd) bei Patienten mit rezidivierendem oder therapierefraktärem multiplem Myelom (MM), die bereits 1 bis 3 Vortherapien für MM erhalten haben.

Hintergrund:

Selinexor (KPT-330) ist der erste Vertreter der neuen Wirkstoffklasse der sogenannten selektiven Hemmer des Zellkernexports (engl. selective inhibitor of nuclear export, SINE). Die Wirkung von Selinexor beruht auf der Hemmung von XPO1, einem Protein, das in hohen Konzentrationen im Kern von Tumorzellen zu finden ist und dort den Export von Tumorsuppressoren bewirkt. Durch die Hemmung von XPO1 können Tumorsuppressoren im Zellkern verbleiben, dort DNA-Schäden erkennen und den Tod von Krebszellen einleiten. Gesunde Zellen werden von SINE-Substanzen verschont. Selinexor verringert außerdem die Konzentration bestimmter Proteine, die das Tumorzellwachstum fördern. (Quelle: https://www.themmrf.org/multiple-myeloma-knowledge-center/experimental-treatments/selinexor/ und https://www.karyopharm.com/sine-technology/) Selinexor (KPT-330) wird derzeit in mehreren klinischen Studien der Phase 2/3 bei Patienten mit rezidivierendem und/oder therapierefraktärem malignen hämatologischen und soliden Tumorerkrankungen untersucht. (Quelle: https://www.karyopharm.com/pipeline/oral-selinexor-kpt-330/)

Ein- und Ausschlusskriterien (Auswahl):

Einschlusskriterien (3-5)

  • Histologisch bestätigtes multiples Myelom, bei dem die Erkrankung gemäß den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) anhand mindestens eines der folgenden Kriterien messbar ist:
    • M-Protein im Serum ≥ 0,5 g/dl (> 5 g/l) bestimmt mittels Serumproteinelektrophorese (SPEP) oder bei Myelom vom Typ Immunglobulin (Ig) A, bestimmt mittels quantitativem IgA-Spiegel im Serum; oder
    • Ausscheidung von M-Protein im Urin ≥ 200 mg/24 Stunden; oder
    • Bestimmung freier Leichtketten (FLC) im Serum ≥ 100 mg/l, sofern das Serum-FLC-Verhältnis auffällig ist.
  • Mindestens 1 und höchstens 3 Vortherapien für multiples Myelom. Eine Induktionstherapie gefolgt von einer Stammzelltransplantation und Konsolidierungs-/ Erhaltungstherapie gilt als 1 Vortherapie für MM.
  • Dokumentierter Nachweis eines fortschreitenden (progredienten) MM (basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes gemäß den modifizierten IMWG-Ansprechkriterien) unter oder nach dem letzten Behandlungsschema.

Ausschlusskriterien (3-5)

  • Frühere Verabreichung einer SINE-Substanz (eines XPO-1-Inhibitors), einschließlich Selinexor.
  • Maligne Vorerkrankung in den 5 Jahren vor Randomisierung, die behandlungsbedürftig war oder Zeichen eines erneuten Auftretens (Rezidiv) gezeigt hat (ausgenommen Nicht-Melanom-Hautkrebs oder angemessen behandeltem Gebärmutterhalskrebs im Frühstadium (sogenanntes Zervixkarzinom in situ)
  • Einhergehende Begleiterkrankung, wie nicht eingestellter aktiver Bluthochdruck (Hypertonie), nicht eingestellter aktiver Diabetes, aktive systemische Infektion, usw., die die Studienabläufe wahrscheinlich beeinträchtigt
  • Aktive Plasmazell-Leukämie

Alle weiteren Kriterien besprechen Sie bitte mit Ihrem behandelnden Arzt.

Ergänzende Informationen:

Die Studienteilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip einer von zwei Gruppen zugeteilt und erhalten entweder Selinexor plus Bortezomib (Velcade®) plus niedrig dosiertes Dexamethason (SVd) oder Bortezomib plus niedrig dosiertes Dexamethason (Vd). Patienten in der Vd-Gruppe, bei denen eine objektive Krankheitsprogression gemäß den Kriterien der International Myeloma Working Group [IMWG] bestätigt wird, können in die Gruppe wechseln, die auch mit Selinexor behandelt wird.

Daratumumab/Pomalidomid/Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid/Dexamethason (EMN14, Apollo)

Eine Phase-3-Studie zum Vergleich von Pomalidomid und Dexamethason mit oder ohne Daratumumab (subkutan) bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplem Myelom, die mindestens eine vorherige Therapielinie mit Lenalidomid in Verbindung mit einem Proteasom-Inhibitor erhalten haben: die APOLLO-Studie

Organisatorische Daten:

Prüfplancode: EMN14/54767414MMY3013
ISRCTN:  
EudraCT: 2017-001618-27
Clinicaltrials.gov: NCT03180736
DRKS:  
Sponsor: Janssen/EMN
Studienphase: Phase 3
Status: Rekrutierung läuft, geplant bis 7/2023

Ziel:

Ziel der Studie ist die Ermittlung des progressionsfreien Überlebens bei Patienten, deren Erkrankung nach einer vorherigen Antimyelombehandlung fortgeschritten ist.

Hintergrund:

Dies ist eine multizentrische, randomisierte, offene Phase-3-Studie, in der Daratumumab, Pomalidomid und niedrig dosiertes Dexamethason (DaraPomDex) mit Pomalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (PomDex) bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplem Myelom verglichen werden, die mindestens 1 vorheriges Behandlungsschema sowohl mit Lenalidomid als auch mit einem Proteasom-Inhibitor erhalten haben und deren Krankheit fortgeschritten ist. Die Patienten erhalten per Zufallsverteilung entweder DaraPomDex oder PomDex.

Ein- und Ausschlusskriterien (Auswahl):

Einschlusskriterien:

  • Erkrankung muss anhand mindestens eines der folgenden Kriterien messbar sein:
    • IgG Multiples Myelom: M-Protein im Serum ≥ 1,0 g/dl oder M-Protein im Urin ≥ 200 mg/24 Stunden; oder
    • IgA, IgD, IgE, IgM Multiples Myelom: M-Protein im Serum ≥ 0,5 g/dl oder M-Protein im Urin ≥ 200 mg/24 Stunden; oder
    • Leichtkettiges Multiples Myelom, für Patienten ohne messbare Krankheit im Serum oder Urin: freie Leichtketten im Serum (FLC) ≥ 10 mg/dl und auffälliges Serum-FLC-Verhältnis.
  • Die Patienten müssen eine vorherige Antimyelombehandlung mit einem Proteasom-Inhibitor in Verbindung mit Lenalidomid erhalten und darauf angesprochen haben (d.h. mit einer partiellen Remission oder einem besserem Ansprechen, wie vom Prüfers gemäß der Definition der geänderten IMWG-Kriterien festgestellt).
  • Die Krankheitsprogression muss dokumentiert sein und auf dem vom Prüfer gemäß den geänderten IMWG-Kriterien festgestellten Ansprechen auf das oder nach dem letzten Schema beruhen.

Ausschlußkriterien:

  • Frühere Therapie mit einem monoklonalen Anti-CD38-Antikörper.
  • Frühere Gabe von Pomalidomid.
  • Antimyelombehandlung innerhalb von mindestens 2 Wochen vor der Randomisierung. Die einzige Ausnahme ist eine notfallmäßige kurze Kortikosteroiden (entsprechend 40 mg/Tag für maximal 4 Tage) für die palliative Behandlung vor Zyklus 1, Tag 1 (C1D1).
  • Vorherige allogene Stammzelltransplantation oder autologe Stammzelltransplantation (ASCT) innerhalb von 12 Wochen vor C1D1.

Alle weiteren Kriterien besprechen Sie bitte mit Ihrem behandelnden Arzt.

DSMM XVII

Elotuzumab (E) in Kombination mit Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason (E-KRd) im Vergleich zu KRd allein vor und nach autologer Stammzelltransplantation bei neu diagnostiziertem Multiplen Myelom sowie nachfolgender Erhaltungstherapie mit Elotuzumab und Lenalidomid im Vergleich zu Lenalidomid-Monotherapie

Organisatorische Daten:

Prüfplancode: DSMM_XVII
ISRCTN:  
EudraCT: 2017-001616-11
Clinicaltrials.gov:  
DRKS:  
Sponsor: Universitätsklinikum Würzburg
Studienphase: Phase 3
Status: Rekrutierung läuft, geplant bis ...

Ziel:

Die Studie vergleicht das Ausmaß der MRD-Negativität (MRD = minimale Resterkrankung) bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom (gemäß den Kriterien der International Myeloma Working Group [IMWG]) und sehr guter partieller Remission oder besserem Ansprechen nach zwei verschiedenen Induktionsverfahren vor und nach autologer Stammzelltransplantation (ASZT) sowie das progressionsfreie Überleben nach der Erhaltungstherapie.

Der Begriff „MRD-Negativität“ bedeutet, dass bei einem Patienten selbst mit hochempfindlichen Tests nach einer Therapie keinerlei Krebszellen mehr zu finden sind. Der MRD-Status zeigt also die Wirksamkeit der Therapie an. (Quelle: https://www.trillium.de/zeitschriften/trillium-krebsmedizin/archiv-trillium-krebsmedizin/trillium-krebsmedizin-ausgaben-2016/heft-52016/bedeutung-der-minimalen-resterkrankung-beim-multiplen-myelom.html)

Patienten werden einer von zwei Gruppen zugeteilt und erhalten folgende Behandlungen:

  • Vierfachkombination mit Elotuzumab, Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason (E-KRd, 3 +3 Zyklen vor und 4 Zyklen nach autologer Stammzelltransplantation) und danach Elotuzumab und Lenalidomid in der Erhaltungsphase
    oder
  • Dreifachkombination mit Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason (KRd, 3 + 3 Zyklen vor und 4 Zyklen nach autologer Stammzelltransplantation) und danach  Lenalidomid allein in der Erhaltungsphase.

 

Quelle: Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom, DSMM, am Universitätsklinikum Würzburg, Med. Klinik + Poliklinik II

Hintergrund:

Der Antikörper Elotuzumab (Empliciti®) ist in Kombination mit Revlimid (Lenalidomid®) und Dexamethason als Zweitlinientherapie zugelassen. Die Zulassung stützt sich auf die Ergebnisse der Phase-3-Studie Eloquent-2, die eine positive Wirkung sowohl auf die progressionsfreie Überlebenszeit als auch auf das Gesamtüberleben ergeben haben. Das IQWiG*) bezweifelt einen Zusatznutzen von Elotuzumab (Link), sodass weitere Untersuchungen notwendig sind.

In der DSMM XVII-Studie wird zusätzlich zu Elotuzumab, Lenalidomid und Dexamethason auch Carfilzomib (KyprolisÒ) als Kombinationspartner eingesetzt, das als gut verträglich gilt. So wird zum Beispiel die Rate der Polyneuropathien durch Carfilzomib gegenüber einer Zweifachkombination nicht erhöht. Carfilzomib ist in der Europäischen Union für Erwachsene mit multiplem Myelom, die zuvor mindestens eine Therapie erhalten haben, in Kombination mit Revlimid (LenalidomidÒ und Dexamethason (D) ab dem ersten Rezidiv zugelassen. Jetzt wird es bei neu diagnostizierten Patienten getestet.

 *) IQWiG: Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Wird in Deutschland vom gemeinsamen Bundesausschuss (GB-A) beauftragt den (Zusatz-) Nutzen neuer Wirkstoffe sowie die entsprechenden (Zusatz-) Kosten zu prüfen.

Ein- und Ausschlusskriterien (Auswahl):

Einschlusskriterien:

  • Geeignet für die autologe Stammzelltransplantation
  • Der Patient darf zuvor keine systemische Therapie zur Behandlung des Multiplen Myeloms erhalten haben (nur Dexamethason in einer Gesamtdosis von 320 mg, Plasmapherese/Dialyse ohne begleitende Chemotherapie, lokale Bestrahlung von Knochenläsionen und chirurgische Eingriffe als Vorbehandlung zulässig)
  • Neu diagnostiziertes Multiples Myelom gemäß den aktualisierten IMWG Kriterien:
    • Klonale Plasmazellen im Knochenmark ≥ 10% oder durch Biopsie bewiesenes extramedulläres Plasmazytom/ Plasmozytom des Knochens und eines oder mehrere der folgenden Myelom-definierenden Ereignisse:
      • Nachweis einer Endorganschädigung, die auf die zugrunde liegende proliferative Erkrankung der Plasmazellen zurückgeführt werden kann, im Besonderen:
      • Hyperkalzämie: Calcium im Serum > 0,25 mmol/l (> 1 mg/dl) höher als die obere Grenze des Normalwertes oder > 2,75 mmol/l (> 11 mg/dl)
      • Niereninsuffizienz: Kreatinin-Clearance < 40 ml pro Minute oder Kreatinin im Serum > 177 μmol/l (> 2 mg/dl)
      • Anämie: Hämoglobinwert von > 2 g/dl unter der unteren Grenze des Normalwertes, oder ein Hämoglobinwert < 10 g/dl
      • Knochenläsionen: eine oder mehrere osteolytische Läsion auf der Röntgenaufnahme des Skeletts, in der Computertomographie (CT) oder im PET-CT
  • Einer oder mehrere der folgenden Marker für Malignität:
    • Infiltrationsgrad der klonalen Plasmazellen im Knochenmark ≥ 60%
    • Das Verhältnis der betroffenen zu den nicht betroffenen feien Leichtketten ist ≥ 100, vorausgesetzt, dass der absolute Wert der betroffenen Leichtkette wenigstens 100 mg/l beträgt.
    • Eine oder mehrere fokale Läsionen mit einem Durchmesser von wenigstens 5 mm Größe oder größer im MRT

Ausschlußkriterien

  • POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonales Protein und Hautveränderungen)
  • Waldenströms Makroglobulinämie oder IgM-Myelom
  • Plasmazell-Leukämie (> 2,0 x 109/l zirkulierende Plasmazellen nach Standard-Differenzialblutbild)
  • Schwangere oder stillende Frauen, Frauen, die schwanger werden könnten und Männer, die nicht bereit sind, den Lenalidomid-Schwangerschaftspräventionsplan einzuhalten

Alle weiteren Kriterien besprechen Sie bitte mit Ihrem behandelnden Arzt.

PDR001(Spartalizumab) und/oder CJM112 oder LCL161

Eine offene, multizentrische Phase-I/Ib-Studie mit CJM112-Monotherapie und PDR001 in Kombination mit CJM112 oder LCL161 bei Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Multiplen Myelom.

Organisatorische Daten:

Prüfplancode: CPDR001X2106
ISRCTN:  
EudraCT:  
Clinicaltrials.gov: NCT03111992
DRKS:  
Sponsor: Novartis
Studienphase: I/Ib
Status: Rekrutierung läuft, geplant bis Juni 2020

Ziel:

Ziel dieser offenen, multizentrischen Studie ist, die Wirksamkeit, Tolerablität und Sicherheit der drei eingesetzten Wirkstoffe sowie die Dosisintensität für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplen Myelom in drei nachfolgenden Armen zu prüfen.

  • Studienarm A: CJM112 als Einzeltherapie
  • Studienarm B: CJM112 in Kombination mit einer festgelegten Dosis PDR001 (Spartalizumab)
  • Studienarm C: LCL161 in Kombination mit einer festgelegten Dosis PDR001 (Spartalizumab)

Hintergrund:

Eine Schlüsselrolle bei der Tumorentstehung und -entwicklung nimmt das den Tumor umgebende Gewebe, das sogenannte Microenvironment, ein. Beim Multiplen Myelom (MM) nimmt man an, dass das Microenvironment aufgrund seines proinflammatorischen Zytokinmilieus und der Infiltration von myeloiden Suppressorzellen und regulatorischen T-Zellen nur über eine geringe immunologische Aktivität verfügt. Allerdings stellen beeindruckende anti-Tumorantworten, die nach allogener Stammzelltransplantation bei Patienten mit MM beobachtet wurden, diese Annahme nicht nur in Frage, sondern unterstützen vielmehr den Ansatz, das Immunsystem zur Bekämpfung dieser Erkrankung zu nutzen. So konnten durch die Kombination von Inhibitoren des Immun-Checkpoints PD-1 (Programmed cell death 1/programmierter Zelltod) mit immunmodulierenden Substanzen bereits vielversprechende Ergebnisse bei Patienten mit r/r MM erzielt werden.
PD-1 ist ein Typ-I-Transmembran-Protein, das auf der T-Zelloberfläche vorkommt und mit den Bindungsproteinen PDL-1 und PDL-2 der Zielzellen wechselwirkt. Viele Malignome, einschließlich MM, weisen eine hochregulierte PDL-1-Expression im Knochenmarkmicroenvironment als Mechanismus auf, um der Anti-Tumor-Immunüberwachung zu entkommen.

Im Rahmen der vorliegenden Studie werden zwei immunmodulierende Substanzen alleine und/oder in Kombination mit dem anti-PD-1-Antikörper PDR001 getestet.

Bei den untersuchten Immunmodulatoren handelt es sich zum einen um den anti-Interleukin (IL)-17A-Antikörper CJM112 und zum anderen um das Apoptose-aktivierende, SMAC-Mimetikum LCL161, ein Vertreter einer neuen Substanzklasse.

Indikation und Ein- und Ausschlusskriterien (Auswahl):

Einschlusskriterien:

  • ECOG (Index zur Abstufung der Lebensqualität von Patienten mit Krebserkrankungen) von 0, 1 oder 2
  • Patienten mit gesicherter Diagnose eines multiplen Myeloms, die zwei oder mehr Therapielinien hinter sich haben, einschließlich einem IMiD und einem Proteasomeninhibitor und die rezidiviert sind oder refraktär auf die letzte Therapie waren. Patienten, die eine autologe Stammzelltransplantation hinter sich haben und sonst alle Kriterien erfüllen, können an der Studie teilnehmen.
  • Messbare Krankheitsaktivität mit mindestens einem der folgenden Kriterien:
  • Serum M-Protein ≥ 0,5 g/dl oder
  • Urin M-Protein ≥ 200 mg/24 h oder
  • Freie Leichtketten im Serum (FLC) > 100 mg/l
  • Alle Patienten sollten bereit sein, fortlaufenden Knochenmarksaspirationen und/oder -biopsien beim Screening und während der Behandlung zuzustimmen, um die Biomarker, die Pharmakodynamik und den Krankheitsstatus zu bestimmen. Ausnahmen können nach dokumentierter  Absprache mit  Novartis erfolgen.

Ausschlusskriterien:

  • Chronische, systemische Steroidtherapie (≥10mg/d Prednison oder Äquivalent) oder eine andere immunsuppressive Therapie innerhalb der 7 Tage der ersten Dosis der Studienmedikation. Oberflächlich anzuwendende, inhalative, nasale oder ophthalmische Steroide sind erlaubt.
  • Andere Krebserkrankung. Ausnahmen stellen folgende Erkrankungen dar, wenn sie kurativ behandelt worden sind (geheilt sind) und innerhalb der letzten 2 Jahre nicht wieder aufgetreten sind: komplett entferntes Basalzellcarcinom und squamöser Hautkrebs und komplett entferntes Carcinoma in situ jeglichen Typs.
  • Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung mit Ausnahme von Vitiligo, hypothyreote Resterkrankung, die nur noch Schilddrüsenmedikation erfordert, Psoriasis, die keine systemische Medikation erfordert oder eine Erkrankung, von der man keinen Rückfall erwartet.

Weitere Ein- Und Ausschlusskriterien sollten Sie mit dem behandelnden Arzt besprechen.