Studie zu CC-93269, einem BCMA x CD3 T-Zell-aktivierendem Antikörper, bei Patienten mit rezidivierendem und refraktärem multiplem Myelom

Organisatorische Daten:

Kurzbeschreibung:

In der offenen Phase-1-Studie CC-93269-MM-001 wird CC-93269 erstmals beim Menschen – und zwar bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom – untersucht.

Hintergrund:

CC-93269 ist ein sogenannter bispezifischer T-Zell Antikörper (BiTE Antikörper= Bi-specific T-cell engagers). Diese Antikörper verknüpfen das auf Myelomzellen vorhandene B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) mit T-Zellen und führen so zu einer T-Zell vermittelten Zerstörung von Myelomzellen. BCMA, ein Mitglied der Tumornekrosefaktor-Rezeptor-Superfamilie, das auf malignen Plasmazellen vermehrt vertreten ist, spielt eine Schlüsselrolle bei der Förderung des Überlebens von Plasmazellen.

Durchführung:

Die Studie besteht aus zwei Teilen: einem Dosissteigerungsteil (Teil A) und einem Erweiterungsteil (Teil B). In Teil A wird die Sicherheit und Verträglichkeit von intravenös verabreichtem CC-93269 in steigenden Dosen bewertet, um die höchste verträgliche Dosis und die nicht verträgliche Dosis sowohl der ersten als auch der nachfolgenden Gaben von CC-93269 zu bestimmen. In Teil B wird die Sicherheit und Wirksamkeit von CC-93269, das den Teilnehmern in ausgewählten Studiengruppen in der höchsten verträglichen oder einer niedrigeren Dosis verabreicht wird, weiter untersucht, um die empfohlene Dosis für die Phase 2 zu bestimmen. Alle Behandlungen werden in 28-Tage-Zyklen bis zu 2 Jahre lang verabreicht, bis die Erkrankung fortschreitet, nicht vertretbare Nebenwirkungen auftreten oder der Teilnehmer/Prüfer sich zum Abbruch der Teilnahme entscheiden.

Einschlusskriterien:

• Multiples Myelom (MM) in der Vorgeschichte mit rezidivierter und refraktärer Erkrankung und erfolglose Behandlung mit, Unverträglichkeit gegenüber oder fehlende Eignung für verfügbare(n) Therapien

• Messbare Krankheit gemäß Beurteilung durch ein Zentrallabor

• Einwilligung zum Krankenhausaufenthalt zur Überwachung und zur Entnahme von peripheren Blutproben

• Einwilligung zu Knochenmarkpunktionen und/oder Gewebeproben im Rahmen der Studie

Ausschlusskriterien:

• Vorbehandlung mit einer in der Erforschung befindlichen Therapie gegen das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA)
• Multiples Myelom mit symptomatischer Beteiligung des zentralen Nervensystems
• Nicht-sezernierendes multiples Myelom, Plasmazellleukämie, Morbus Waldenström (Makroglobulinämie), POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonales Protein und Hautveränderungen) oder Amyloidose

Alle weiteren Kriterien besprechen Sie bitte mit Ihrem behandelnden Arzt

TCR-Immuntherapie mit MDG1011

Erste Phase-1/2-Studie mit TCR-Immuntherapie MDG1011 am Menschen.

Diese Dosisfindungsstudie bewertet die Sicherheit, Durchführbarkeit und vorläufige Wirksamkeit von genmodifizierten T-Zellen bei Patienten mit myeloischen und lymphatischen Neoplasien, die mit einem hohen Risiko einhergehen.

Im Phase-1-Teil dieser multizentrischen, offenen klinischen Phase-1/2-Studie sollen ca. 12 Patienten behandelt werden, die HLA-A*02:01-positiv sind und an fortgeschrittenen hämatologischen Erkrankungen wie akuter myeloischer Leukämie (AML), myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder multiplem Myelom (MM) leiden. Die Expression von PRAME ist eine weitere Voraussetzung zur Teilnahme an dieser Dosis-Eskalations-Studie. PRAME ist ein Krebs-Antigen, welches den Zelltod und die Zelldifferenzierung hemmt und vermutlich an der malignen Entartung beteiligt ist.

In drei Dosiskohorten und einer optionalen vierten Dosiskohorte werden Dosisbereiche von 100.000 bis 10.000.000 transduzierten (gen-modifizierten) T-Zellen pro kg Körpergewicht getestet. Jede Dosiskohorte wird je einen Patienten aus jeder der drei hämatologischen Erkrankungen enthalten. Die Patienten werden eine Vorbehandlung mit Cyclophosphamid und Fludarabin erhalten. Nach der vollständigen Behandlung aller Patienten einer Dosiskohorte und einer vierwöchigen Beobachtungsperiode zur Sicherheit wird ein unabhängiges "Data Safety and Monitoring Board" (DSMB) über den Start der nächsten Dosisgruppe entscheiden.

Organisatorische Daten:

Ziel:

Die primären Endpunkte für den Phase-1-Teil der klinischen Studie sind Sicherheit und Verträglichkeit von MDG1011, die maximal verträgliche Dosis und die für die Phase 2 empfohlene Dosis sowie die Durchführbarkeit. Als weitere Endpunkte werden die Gesamtansprechrate, die Dauer des Ansprechens, die Zeit bis zur Krankheitsprogression, das progressionsfreie Überleben, das Gesamtüberleben, die Lebensqualität und der Zusammenhang zwischen der PRAME-Expression mit der Antitumor-Antwort nach drei Monaten beurteilt. Insgesamt beträgt die Nachbeobachtungszeit bis zu 12 Monate.

Die Endpunkte des Phase-2-Teils sind die weitere Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit, wobei die Wirksamkeit als Gesamtansprechrate nach 3 Monaten gemessen wird. Die Studie wird eine Nachbeobachtungszeit von bis zu 12 Monaten haben. Weitere Endpunkte umfassen die Dauer des Ansprechens, die Zeit bis zur Progression, das progressionsfreie Überleben, das Gesamtüberleben, die Lebensqualität, die Durchführbarkeit und den Zusammenhang der PRAME-Expression mit der Antitumor-Antwort.

Die experimentelle TCR-Therapie MDG1011 wird im Rahmen dieser Studie erstmals am Menschen geprüft.

Hintergrund:

Die TCR-Technologie zielt darauf ab, körpereigene T-Zellen des Patienten mit tumorspezifischen T-Zell-Rezeptoren auszustatten. Die bezüglich ihres Rezeptors modifizierten T-Zellen sind dadurch in der Lage, Tumorzellen zu erkennen und wirksam zu zerstören. Dieser immuntherapeutische Ansatz versucht, die bestehende Toleranz gegenüber den Krebszellen und die tumor-induzierte Immunsuppression im Patienten zu überwinden, indem T-Zellen des Patienten außerhalb des Körpers aktiviert und modifiziert werden.

Ein- und Ausschlusskriterien (Auswahl):

Einschlusskriterien (allg.):

• Dokumentierte Diagnose der Erkrankung im letzten Stadium in den letzten 4 Wochen vor dem Screening
• Humanes Leukozytenantigen (HLA)
  
  • Phase 1 und Phase 2 (Behandlungsgruppe): Nachweis von HLA-A*02:01
  • Phase 2 (Vergleichsgruppe): kein Nachweis von HLA-A*02:01
• Lebenserwartung von mindestens 4 Monaten
• ECOG (Index zur Abstufung der Lebensqualität von Patienten mit Krebserkrankungen) von 0 bis 2
• keine geplante allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT)

Multiples Myelom-(MM-)spezifische Einschlusskriterien:

• Rezidiviertes und refraktäres MM
• Mindestens 3 vorangegangene Therapielinien mit mindestens einem Proteasomeninhibitor und einer immunmodulierenden Substanz (IMiD). Eine Induktion mit oder ohne hämatopoetische Stammzelltransplantation und mit oder ohne Erhaltungstherapie wird als ein einziges Behandlungsschema betrachtet.
• Myelomzellen müssen PRAME positiv exprimieren

Ausschlußkriterien:

• Akute Promyelozyten-Leukämiamit t(15;17)(q22;q12); Promyelozyten-Leukämia/Retinoic Acid Receptor Alpha (PML-RARA) oder mit varianten Translokationen
• Bekannter Nachweis des HIV-Virus, aktive Hepatitis-B-Virus-(HBV-) oder Hepatitis-C-Virus-(HCV-)Infektion
• Klinisch signifikante, fortgeschrittene oder instabile Erkrankung oder unzureichende Funktion eines Hauptorgans, die den Teilnehmer einem besonderen Risiko aussetzen könnte
• allogene Stammzelltransplantation in der Vorgeschichte

MM-spezifische Ausschlusskriterien für Phase 1 und Phase 2 (Behandlungsgruppe, falls das MM in Phase 2 fortschreitet):

• Vortherapie mit immunmodulierenden Substanzen (IMiDs) innerhalb von 14 Tagen vor der Leukapherese und/oder der Infusion des Prüfpräparats
• Vortherapie mit Kortikosteroiden innerhalb von 7 Tagen vor der Leukapherese oder 7 Tagen vor der Infusion des Prüfpräparats

Alle weiteren Kriterien besprechen Sie bitte mit Ihrem behandelnden Arzt.

Studienbeschreibung