Das Myelom

III. Prognostische Faktoren

• Laborwerte mit prognostischer Bedeutung:
  
  
  • Kalziumerhöhung: eine Hyperkalziämie (Erhöhung des Serumkalziumspiegels über den oberen Grenzwert) ist bei Diagnosestellung eher selten nachzuweisen, weist dann aber auf einen aggressiven Krankheitsverlauf hin. Die Kalziumerhöhung reflektiert einen gesteigerten Knochenabbau durch knochenabbauende Zellen (Osteoklasten), die wiederum durch von durch Myelomzellen produzierte Botenstoffe stimuliert werden.
  
  
  
  • Erhöhung des ß2-Mikroglobulinwertes:
    der ß2-Mikroglobulinwert (sprich: Beta-2-Mikroglobulinwert) ist beim MM ein Maß für die Tumormasse (je höher der Wert, umso höher die Tumorzellgesamtanzahl). Auch bei einer Nierenfunktionsstörung, die bei Patienten mit MM häufig vorliegt, sind erhöhte ß2-Mikroglobulinwerte zu finden, da dieses Eiweißmolekül über die Niere ausgeschieden wird. In vielen Studien war ein erhöhter ß2-Mikroglobulinwert (unabhängig von der Nierenfunktion) mit einem kürzeren Überleben der Patienten vergesellschaftet. Allerdings gibt es keinen weltweit einheitlichen oberen Grenzwert für ß2-Mikroglobulin. Der ß2-Mikroglobulinspiegel wird in der Regel nicht als Verlaufsparameter verwendet, sondern einmalig bei Erstdiagnose oder bei einem Rückfall der Erkrankung bestimmt.
  
  
  
  • LDH-Erhöhung: eine Erhöhung des LDH-Wertes tritt immer auf, wenn Zellen (nicht nur Myelomzellen) zugrunde gehen. Somit muss eine LDH-Erhöhung bei einem Myelompatienten nicht zwangsläufig auf die Myelomerkrankung zurückzuführen sein. Ist die LDH-Erhöhung (meist: Wert > 240 U/l) jedoch durch die Erkrankung bedingt, muss von einer sehr aktiven Erkrankung ausgegangen werden. Eine Normalisierung des LDH-Wertes zeigt ein Ansprechen auf eine bestimmte Therapie an.



• Genetische Veränderungen mit prognostischer Bedeutung:
  
  
  • Deletion von Chromosom 13: unter Deletion versteht man den Verlust von Erbsubstanz im Sinne eines Verlustes eines ganzen Chromosoms oder eines Chromosomenbruchstückes (Abbildungen 6 und 7).
    

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    Abbildung 6:
    Die Erbinformation des Menschen ist in seiner DNA verschlüsselt. Vor der Zellteilung wird die DNA in Form von Chromosomen verpackt. Eine normale Zelle verfügt über 46 Chromosomen (Chromosomen Nr. 1-22 in zweifacher Ausführung und zwei Geschlechtschromosomen – XX bei der Frau und XY beim Mann).
    
    
    Abbildung 7:
    Schema einer Deletion (oben) sowie einer Translokation (unten) als häufige Veränderungen am Erbgut von Myelomzellen (Details siehe Text).

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    Der teilweise oder vollständige Verlust von Chromosom 13 ist mit einer ungünstigen Prognose vergesellschaftet. Je nach Nachweisverfahren lässt sich die Veränderung unterschiedlich häufig nachweisen. Etwa 40-50% aller Myelompatienten weist eine Chromosom 13-Deletion in den Tumorzellen auf, wenn die sogenannte FISH-Technik (Abbildung 8) angewandt wird. In einer aktuellen Studie zur Hochdosisbehandlung jüngerer Patienten (bis 65 Jahre) konnte gezeigt werden, dass Patienten, die zwar eine 13q-Deletion, aber keine Translokation t(4;14) und keine Deletion 17p (siehe unten) aufweisen, keine schlechtere Prognose aufweisen als Patienten ohne 13q-Deletion.
    

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    Abbildung 8:
    FISH-Technik zum Nachweis genetischer Veränderungen. Eingesetzt werden Gensonden, an die rote und grüne Leuchtfarbstoffe gebunden sind. Myelomzellen werden mit einem speziellen Farbstoff blau angefärbt. In der abgebildeten Myelomzelle zeigt sich, im Gegensatz zu allen anderen (normalen) Blutzellen, das Fehlen jeweils einer Gensonden-Kopie, was in diesem Fall einer Deletion der Chromosomen 13 und 17 gleichkommt.

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  • Deletion von Chromosom 17p: Deletionen des kurzen Arms von Chromosom 17 (17p) sind bei Erstdiagnose relativ selten zu finden (ca. 5-10% aller Patienten). Bei fortgeschrittenen Erkrankungen (nach mehreren Rückfällen) sind 17p-Verluste deutlich häufiger nachzuweisen. Durch diese genetische Veränderung wird ein das Krebswachstum bremsendes Gen (p53) in seiner Funktion gestört. Die 17p-Deletion zeigt eine ungünstige Prognose an.
  
  
  
  • Translokation t(4;14): bei einer Translokation kommt es zu einem Austausch von Erbsubstanz zwischen zwei Chromosomen (Abbildungen 6 und 7), im Falle der Translokation t(4;14) zwischen einem Chromosom 4 und einem Chromosom 14.
  
  
  
  • Durch eine Translokation kann die Aktivität eines oder mehrere Krebsgene gesteigert werden. Etwa 15-20% aller Myelompatienten tragen eine t(4;14) in ihren Tumorzellen. Die Prognose von Patienten mit dieser Veränderung ist deutlich schlechter als die von Patienten ohne eine t(4;14).



• Klinische Verlaufsparameter mit prognostischer Bedeutung:
  
  
  • Stadium nach Salmon & Durie: die Stadieneinteilung nach Salmon & Durie wurde im Jahr 1975 eingeführt und basiert auf einer Reihe einfach bestimmbarer Messgrößen (Paraproteinmenge, Kalzium- und Hämoglobinwert, Grad der radiologischen Knochenveränderungen; Abbildung 9).
    

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    Abbildung 9:
    Stadieneinteilung nach Salmon & Durie aus dem Jahr 1975.

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    Unterschieden werden die drei Stadien I, II und III. Zusätzlich wird eine ein bestimmtes Maß überschreitende Nierenfunktionseinschränkung mit dem Kürzel „B“ gekennzeichnet, während bei weitgehend normaler Nierenfunktion ein „A“-Stadium vorliegt. Das Stadium nach Salmon & Durie gilt als orientierendes Maß für die Tumormasse, ist aber kein zuverlässiger Prognosemarker. Der bei weitem größte Teil der Patienten befindet sich bei Diagnosestellung im Stadium III der Erkrankung.
    Für die Klinik entscheidender als die reine Stadieneinteilung ist heute die Unterscheidung zwischen gutartiger (MGUS) bzw. bösartiger (Plasmozytom/MM), lokalisierter (Plasmozytom) bzw. generalisierter (MM) sowie symptomatischer bzw. asymptomatischer Erkrankung, da sich hieraus Einflüsse auf die Therapieentscheidungen (keine Therapie; örtlich begrenzte Behandlung, wie etwa Strahlentherapie; Chemotherapie) ergeben (Abbildungen 10 und 11).

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    Abbildung 10:
    Algorithmus zur Einteilung der Plasmazellerkrankungen und sich daraus ergebende Konsequenz (Behandlung bzw. Beobachtung)

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    Als symptomatisches MM mit Notwendigkeit einer Behandlung wird eine Erkrankung bezeichnet, die mit einer Kalziumerhöhung im Blut (Hyperkalziämie), einer signifikanten Störung der Bildung roter Blutkörperchen (Anämie), einer deutlichen Nierenfunktionsverschlechterung oder einer Knochenproblematik (Osteolysen) einhergeht (Abbildung 11).

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    Abbildung 11:
    Definition des symptomatischen MM und Abgrenzung zur MGUS und zum solitären Plasmozytom (Kriterien der International Myeloma Working Group).

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  • Plasmoblastische Plasmazellen:
    zeigen sich bei der Knochenmarkuntersuchung vermehrt sehr unreife Plasmazellen (Plasmablasten), muss von einem aggressiven Krankheitsverlauf und einer schlechteren Prognose ausgegangen werden.
  
  
  • Fehlendes/kurzes Ansprechen auf eine Therapie:
    spricht ein Patient auf eine chemotherapeutische Behandlung gar nicht an, oder tritt ein Rückfall der Erkrankung sehr rasch nach Abschluss der Therapie auf, muss von einer gewissen Widerstandsfähigkeit der Tumorzellen gegenüber Zellgiften (Chemotherapie-substanzen) ausgegangen werden, was die Behandlung der Erkrankung deutlich erschwert. Welche Bedeutung ein unzureichendes Ansprechen der Tumorzellen auf klassische Zellgifte im Hinblick auf die Effektivität neuer Substanzen, wie Bortezomib, Thalidomid oder Lenalidomid hat, ist derzeit noch ungeklärt.
  
  
  • Plasmazell-Leukämie:
    können Plasmazellen in der Blutbahn nachgewiesen werden und machen sie dort mehr als 20% aller weißen Blutkörperchen aus, spricht man von einer Plasmazell-Leukämie. Eine Plasmazell-Leukämie ist mit einer sehr schlechten Prognose vergesellschaftet.