Das Myelom

II. Diagnostische Verfahren

1. Laboruntersuchungen an Blut- und Urinproben
2. Knochenmarkuntersuchungen
3. Bildgebung zur Darstellung des Skelettsystems (der Knochen)

1. Laboruntersuchungen an Blut- und Urinproben
   Die nachfolgend aufgeführten Laborparameter sind für Patienten mit MM besonders wichtig, da:
   • auf ihnen die Diagnose incl. Stadieneinteilung fußt
   • auf ihnen eine Therapieentscheidung basieren kann
   • an ihnen das Ansprechen auf eine Behandlung abgelesen werden kann
   • sie die Prognose des Patienten mitbestimmen.
   
   
   Im Einzelfall kann u.U. die Bestimmung weiterer Laborparameter notwendig sein.
   • Eiweißbestimmung (Proteinbestimmung)
     Bei nahezu allen Patienten mit MM produzieren die Myelomzellen Immunglobuline (Antikörper), die aus schweren und leichten Eiweißketten aufgebaut sind. Mit der Immunfixations-Elektrophorese (kurz „Immunfixation“) lässt sich nachweisen, dass ein erhöhter Eiweißwert im Blut auf die Anwesenheit untereinander identischer Plasmazellen (sogenannte „klonale“ Zellen, also Tumorzellen) zustande kommt, was als monoklonale Gammopathie bezeichnet wird („positive Immunfixation“ mit Nachweis klar umschriebener Banden; Abbildung 1).

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     Abbildung 1:
     Negative (normale; links) und positive (krankhafte, rechts) Immunfixations-Elektrophorese.
     Als positiv gilt eine Immunfixation bei Nachweis klar umschriebener Banden (Pfeile). Im vorliegenden Fall existiert ein Paraprotein vom Typ IgG Lambda.

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     Bei erstmaligem Nachweis eines monoklonalen Proteins („Paraprotein“) im Labor muss immer eine gutartige oder bösartige Bluterkrankung ausgeschlossen werden. Es gibt unterschiedliche „Paraproteine“, wobei die häufigsten die vom Typ IgG und IgA sind. Werden von der Tumorzelle nur leichte Ketten des Immunglobulins gebildet, spricht man von einem Leichtketten-Myelom (oder Bence Jones-Myelom). Bei vielen internistischen Erkrankungen (Lebererkrankungen, rheumatischen Erkrankungen) kann es zu einer Erhöhung des Gesamteiweißwertes im Blut kommen, ohne dass dies Folge einer Plasmazellerkrankung ist (polyklonale Immunglobulinvermehrung).
     Die Mengenbestimmung (Quantifizierung) des Paraproteins spielt bei der Betreuung von Myelompatienten eine wichtige Rolle, da in den meisten Fällen die Menge des Paraproteins die Aktivität der Erkrankung widerspiegelt (ansteigende Eiweißwerte = zunehmende Krankheitsaktiviät, abfallende Eiweißwerte = rückläufige Krankheitsaktivität, z.B. unter erfolgreicher Therapie). Die Paraprotein-Quantifizierung kann mittels einer Serum-Eiweißelektrophorese oder direkt „nephelometrisch“ erfolgen (Abbildung 2).

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     Abbildung 2:
     Nephelometrische (oben) elektrophoretische (unten) Bestimmung der Paraproteinmenge. Häufig ist zunächst eine Vermehrung des Gesamteiweißes im Blut (Protein) auffällig. Im vorliegenden Fall besteht eine ausgeprägte Vermehrung von IgG bei einem IgG-Myelom. Die Immunglobulin-(Gammaglobulin-) Fraktion der Elektrophorese des Patienten (rechts) ist deutlich erhöht (hohe Zacke; M-Protein).

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     Bei Leichtketten-Myelomen erfolgt die Bestimmung des Tumoreiweißes aus einem Sammelurin (Leichtketten können den Nierenfilter überwinden und werden im Urin ausgeschieden), was mit einem gewissen Aufwand für die Patienten und überdies mit einigen Messungenauigkeiten behaftet ist. Komfortabler und präziser ist die Bestimmung der freien Leichtketten im Serum mit dem seit kurzem verfügbaren „Freelite“-Test.
     Die Immunfixations-Elektrophorese gilt heute noch als die empfindlichste Routine-Messmethode zum Nachweis monoklonaler Eiweiße. Eine vormals positive und unter Therapie negative Immunfixations-Elektrophorese zeigt ein sehr weitgehendes Zurückdrängen der Myelomerkrankung an („komplette Remission“).
   
   
   • Blutbild
     Am Blutbild lassen sich Störungen der Blutbildung, v.a. der Produktion roter Blutkörperchen (Anämie) ablesen. Eine Blutarmut ist bei vielen Patienten mit MM nachweisbar und ist nicht selten Folge verschiedener Probleme, die durch die Myelomerkrankung verursacht werden können (Verdrängung/Störung der normalen Blutbildung im Knochenmark durch Tumorzellwachstum oder Chemotherapie; verminderte Produktion von Erythropoetin in der Niere bei Nierenfunktionsstörung, siehe unten).
   
   
   • Nierenwerte (Kreatinin, Harnstoff)
     Die Nierenfunktion ist bei vielen Myelompatienten eingeschränkt, nicht selten besteht sogar die Notwendigkeit einer Blutwäsche (Dialyse). Die Nieren sind vor allem durch einen erhöhten Anfall von Eiweißen (speziell: Leichtketten) gefährdet, welche einerseits direkt schädigend (?toxisch") auf Nierenzellen wirken, zum anderen regelrecht zu einer Verstopfung von Nierenkanälchen führen können. Darüber hinaus können Nierenzellen durch einen erhöhten Anfall von Kalzium (siehe unten) und vor allem auch die Verwendung nierenschädigender Medikamente (z.B. bestimmte Schmerzmittel, etwa Diclofenac) geschädigt werden. Eine eingeschränkte Nierenfunktion selbst kann zu einer Vielzahl von Problemen führen, für Myelompatienten besonders relevant ist die verminderte Bildung eines Wachstumshormons für rote Blutkörperchen (Erythropoetin) mit der Folge einer Blutarmut (Anämie).
   
   
   • Kalzium
     Durch einen Knochenabbau im Rahmen der Myelomerkrankung kommt es zu einem verstärktem Anfall von Kalzium im Blut (Hyperkalziämie). Eine Hyperkalziämie kann zu gefährlichen Folgeerscheinungen führen (Verschlechterung der Nierenfunktion, Herzrhythmusstörungen, Störungen des Nervensystems), weshalb eine tumorbedingte Hyperkalziämie auch als internistische Notfallsituation mit Notwendigkeit zur stationären Behandlung angesehen wird.


2. Knochenmarkuntersuchungen
   Die Gewinnung von Knochenmarkproben kann prinzipiell auf zwei Wegen erfolgen:
   
   • durch eine Knochenmark-Aspiration (Entnahme von flüssigem Knochenmark durch eine Punktion des Knochenmarkraumes) unter örtlicher Betäubung. Das flüssige Knochenmark wird auf Glasobjektträger ausgestrichen und gefärbt. Anschließend kann der prozentuale Anteil von Plasmazellen und deren Gestalt unter einem Mikroskop begutachtet werden („Knochenmark-Aspirationszytologie“; Abbildung 3).

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     Abbildung 3:
     Nachweis einer Plasmazellvermehrung im Knochenmark. Bei Gesunden liegt der Plasmazellanteil im Knochenmark in der Regel bei max. 5%.

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   • durch eine Knochenstanze (Gewinnung eines Knochenzylinders). Die Knochenstanze wird zunächst in einem mehrtägigen Prozess aufgearbeitet, eingebettet und geschnitten. Die Beurteilung erfolgt häufig durch einen Facharzt für Pathologie. Die Gestalt der einzelnen Zelle kann durch dieses Verfahren im Vergleich zur Knochenmarkzytologie weniger gut beurteilt werden, es erlaubt jedoch eine bessere Beurteilung der Gesamtzusammensetzung der Blutzellen im Knochenmark und die Durchführung bestimmter Färbungen, die im Einzelfall zur Charakterisierung der Erkrankung notwendig sein können. Um die Diagnose einer bösartigen Plasmazellerkrankung zu stellen, ist in der Regel die Knochenmark-Aspiration ausreichend.
   
   Für die Verlaufsbeurteilung ist eine Knochenmarkuntersuchung meist nicht zwingend erforderlich. Im Rahmen von Therapiestudien kann eine Verlaufsuntersuchung des Knochenmarkes gefordert werden, um das Ansprechen auf eine Studienbehandlung möglichst exakt zu bestimmen. Eine Knochenmarkpunktion kann unter Umständen auch zur Gewinnung von Frischmaterial (z.B. zur Durchführung genetischer Analysen) notwendig sein. Die Knochenmarkpunktion ist in der Hand des erfahrenen Untersuchers und unter lokaler Betäubung ein meist wenig schmerzhaftes, unkompliziertes Verfahren.


3. Bildgebung zur Darstellung des Skelettsystems (der Knochen)
   Der Einsatz bildgebender Verfahren dient an erster Stelle dem Nachweis von myelombedingten Knochenveränderungen. Diese treten typischerweise in Form sogenannter Osteolysen (örtlich umschriebener Knochenauflösungszonen; Abbildung 4),

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   Abbildung 4:
   Darstellung von Osteolysen (umschriebene Knochenauflösungszonen) am Schädel sowie an langen Röhrenknochen.

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   nicht selten in Form einer Osteoporose (diffuse Verminderung der Knochensubstanz) auf. Klassisches bildgebendes Verfahren ist nach wie vor das konventionelle Röntgen zur Darstellung des Schädels, der Wirbelsäule, des Beckens sowie der langen Röhrenknochen (Oberarmknochen, Oberschenkelknochen). Allerdings ist dieses Verfahren mit einer Reihe von Nachteilen bzw. Einschränkungen behaftet: es ist relativ aufwendig und strahlenbelastend. Darüber hinaus wird eine myelombedingte Knochenzerstörung oft erst sichtbar, wenn 50-75% der Knochensubstanz abgebaut ist. Aus diesem Grund wird bereits seit einiger Zeit die Wertigkeit moderner bildgebender Verfahren beim MM untersucht. Hierzu zählen die Computertomografie (CT), die sich besonders zur Beurteilung von Knochensubstanz bei Verdacht auf eine Instabilität des Knochens mit drohender Bruchgefahr (z.B. der Wirbelsäule) eignet und die Magnetresonanztomografie (MRT), die besonders gut Weichteile (z.B. Nervenstränge) abbildet. In Entwicklung befinden sich darüber hinaus PET-Verfahren (Positronen-Emissions-Tomografie), die in der Lage sind, Stoffwechselaktivität von Tumorzellen abzubilden, sowie die Kombination dieser Technologie mit der CT (PET/CT-Technik; Abbildung 5).

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   Abbildung 5
   Darstellung von Myelommanifestationen mittels PET/CT. Die PET ist ein Verfahren, welches auf der gesteigerten Stoffwechselaktivität von Tumorzellen beruht (links). Kombiniert wird die PET mit einem Verfahren zur Darstellung der Knochensubstanz (CT; rechts), wodurch eine exzellente Abbildung von Myelomherden im Knochenmark und außerhalb des Knochenmarks möglich wird.

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   Der Stellenwert der letztgenannten Verfahren als Screeningverfahren, welches bei allen Patienten bei Beginn der Erkrankung und zur Verlaufsbeurteilung eingesetzt werden könnte, wird derzeit noch – nicht zuletzt auch vor dem Hintergrund ihrer Kosten – untersucht.