Abgeschickt von Joseph am 09 April, 2008 um 23:18:57
Antwort auf: Ferritin von Inge am 15 Maerz, 2008 um 11:44:19:
Eisenchelat-Therapie verlängert das Überleben transfusionsbedürftiger Patienten mit MDS
Myelodysplastische Syndrome (MDS) umfassen unterschiedliche Subgruppen von Stammzellerkrankungen, die durch Dyserythropoese (z.B. refraktäre Anämie, 5q-Syndrom) oder multilineäre Dysplasien (z.B. CMML, AML) im Knochenmark sowie durch eine periphere Panzytopenie charakterisiert sind. Die Mehrzahl der MDS-Patienten wird daher im Verlauf ihrer Erkrankung transfusionsbedürftig. Die regelmäßige Eisenaufnahme durch die Transfusionen kann schon nach relativ kurzer Zeit zu einer Eisenüberladung führen. Da die Patienten dank spezifischer Therapien und besserer supportiver Maßnahmen eine immer höhere Lebenserwartung haben, entwickeln sie aufgrund der Eisenintoxikation aber auch mit größerer Wahrscheinlichkeit klinisch relevante Probleme. Eine prospektive Studie konnte erstmals zeigen, dass eine konsequente Eisenchelat-Therapie das Überleben von MDS-Patienten insbesondere mit niedrigem oder mittlerem Krankheitsrisiko verlängert. Mit Deferasirox (Exjade®) steht ein Eisenchelator zur Verfügung, mit dem die Therapieführung wesentlich erleichtert wird.
Myelodysplastische Syndrome sind mit 3,5 bis 15 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner und Jahr seltene Erkrankungen. Allerdings liegt das mediane Alter bei Erstdiagnose bei über 65 Jahren, so dass MDS altersadaptiert sogar häufiger vorkommt als maligne Lymphome.
Die Behandlung der MDS erfolgt risikoadaptiert. Für die Risikobeurteilung wird das International Prognostic Scoring System (IPSS) angewandt, nach dem die Patienten 4 Prognosegruppen zugeteilt werden (niedriges Risiko = low risk, intermediäres Risiko 1 = int-1, intermediäres Risiko 2 = int-2, hohes Risiko = high risk). Damit lassen sich Krankheitsverlauf und die Wahrscheinlichkeit einer Leukämieentwicklung beurteilen.
Inzwischen stehen eine Reihe spezifischer Therapien zur Verfügung, die neben den erforderlichen supportiven Therapiemaßnahmen dazu geführt haben, dass die Patienten immer länger leben. Rund 70% der Patienten werden im Verlauf ihrer Krankheit transfusionsabhängig – und sie bleiben es auch während der Therapie, betonte Prof. Wolf-Karsten Hofmann von der Charité Berlin, Campus Benjamin Franklin. Mit den Bluttransfusionen werden im Durchschnitt 13 g Eisen pro Jahr zugeführt. Bei einem maximalen Eisenverlust von ungefähr 400-500 mg pro Jahr kommt es somit zu einer deutlichen Dysbalance, und bei chronischer Transfusionsbedürftigkeit ist eine Eisenüberladung unvermeidlich, erläuterte Hofmann.
Wird das Eisen nicht mehr an die Erythrozyten gebunden, so entsteht das NTBI (non transferrin bound iron), das zu Zellschädigungen führt. Bereits nach 20-25 Bluttransfusionen kann sich eine sekundäre Hämatochromatose entwickeln, die Herz, Leber und endokrine Organe schädigt und zu klinisch relevanten Problemen führt. Das größte Problem stellen die Herzeisenbelastung und die damit verbundene Herzinsuffizienz dar, sagte Hofmann. Das deckt sich mit der klinischen Erfahrung, nachdem MDS-Patienten häufig an Herzversagen versterben.
Eisenchelation bei MDS-Patienten mit niedrigem Krankheitsrisiko verbessert deren Gesamtüberleben
Die Nagasaki-Guidelines empfehlen eine Eisenchelat-Therapie ab einer Ferritinkonzentration von 1000-2000 ng/ml. Dass Patienten mit niedrigem und mittlerem Krankheitsrisiko einen Überlebensvorteil durch eine Eisenchelat-Therapie haben, bestätigte erstmals eine prospektive Studie1, die auf der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2007 vorgestellt wurde. In dieser Studie wurden 165 MDS-Patienten ausgewertet (ursprünglich 170 Patienten, 5 erschienen nicht mehr zur Follow-up-Untersuchung). Das mediane Alter der Patienten lag bei 77 Jahren, und die Mehrzahl hatte ein niedriges Risiko (nach IPSS: low risk und int-1). 76 Patienten erhielten eine Eisenchelat-Therapie für mindestens 6 Monate, 89 Patienten bekamen keine Chelat-Therapie.
Zwischen den beiden Gruppen zeigte sich ein signifikanter Unterschied im Überleben: Bei den Patienten ohne Eisenchelat-Therapie betrug das mediane Überleben 51 Monate, bei den Patienten mit Chelat-Therapie 115 Monate (Abb. 1). Noch ausgeprägter war der Unterschied in der IPSS-Subgruppe low risk. Ohne Eisenchelat-Therapie lebten die Patienten median 69 Monate, in der Gruppe mit Eisenchelat-Therapie war das mediane Überleben noch nicht erreicht (Abb. 2).
Wann sollte eine Eisenchelat-Therapie begonnen werden?
Bei Patienten mit niedrigem Risiko (low risk, int-1) sollte eine Eisenchelat-Therapie gemäß den Nagasaki-Guidelines ab einem Serumferritin von 1000-2000 ng/ml und einer Transfusionsfrequenz von 20 Eisenkonzentraten pro Jahr erwogen werden, sagte PD Dr. Uwe Platzbecker vom Universitätsklinikum Dresden. Bei Patienten mit IPSS int-2 sei der Beginn einer Eisenchelat-Therapie eine individuelle Entscheidung. Patienten hingegen, die für eine allogene Stammzelltransplantation vorgesehen sind, sollten eine Eisenchelat-Therapie auch unabhängig von ihrem Risiko erhalten, da ein Serumferritin >2515 ng/ml vor der Transplantation mit einer signifikant erhöhten Mortalität assoziiert ist.
In einer prospektiven Phase-II-Studie (2), in die auch 47 Patienten mit MDS eingeschlossen waren, konnte gezeigt werden, dass Deferasirox dosisabhängig die Lebereisenkonzentration (LIC) von initial 15,6 mg Fe/g auf 9,9 mg Fe/g innerhalb von 52 Wochen signifikant reduziert. Im gleichen Zeitraum reduzierte sich das mediane Serumferritin von 2674 auf 2343 ng/ml.
Derzeit wird für die erste prospektive Studie rekrutiert, um die Wirksamkeit einer Deferasirox-Langzeittherapie bei Eisenüberladung in MDS-Patienten zu untersuchen. Eingeschlossen werden 120 MDS-Patienten mit low oder int-1-Risiko.
Praktisches therapeutisches Vorgehen
Durch die wirksame und gut verträgliche orale Eisenchelat-Therapie mit Deferasirox (Exjade®) ist die Entscheidung für eine Therapie sowie deren Durchführung wesentlich einfacher geworden. Deferasirox besitzt eine lange Plasmahalbwertszeit von 14-16 Stunden und eine gute Bioverfügbarkeit, weshalb eine einmal tägliche Einnahme ausreichend ist. Standarddosis von Deferasirox sind 20 mg pro Kilogramm Körpergewicht und Tag. Allerdings sollte dabei immer die Transfusionsfrequenz im Auge behalten werden, die sich im Verlauf ändern kann. Auch gibt es Hinweise, dass sich durch die Chelat-Therapie die Frequenz reduziert, so Platzbecker. Er empfahl, das Serumferritin monatlich zu bestimmen und alle 3-6 Monate die Deferasirox-Dosis zu überprüfen. Die Dosis kann in Schritten von 5 und 10 mg/kg/Tag angepasst werden. Bei niedriger Transfusionsrate ist zur Aufrechterhaltung des Eisengleichgewichts eine Dosis von 10 mg/kg täglich ausreichend, bei hoher Transfusionsfrequenz kann eine Dosis von 30 mg/kg eingesetzt werden.
Management von Nebenwirkungen
Zu den häufigsten dosisabhängigen Nebenwirkungen zählen leichte bis mäßige gastrointestinale Störungen und Hautausschlag, die gewöhnlich ohne Therapieunterbrechung abklingen. Bei etwa einem Drittel der Patienten kam es in mehreren Studien zu einer geringen Erhöhung des Serumkreatinins und einer Verminderung der Kreatininclearance.
Üblicherweise wird Deferasirox in Wasser oder Orangensaft aufgelöst und morgens eine halbe Stunde vor dem Frühstück eingenommen. Bereitet eine Diarrhoe Probleme, so empfiehlt Platzbecker die Verschiebung der Einnahme auf einen späteren Tageszeitpunkt mit großem Abstand zu den Mahlzeiten und immer zum selben Zeitpunkt. Kommt es zu keiner Besserung, sollte die Dosis auf 10 mg/kg/Tag reduziert werden. Falls die Beschwerden immer noch anhalten, sollte die Therapie abgebrochen und nach Abklingen der Beschwerden erneut mit reduzierter Dosis begonnen werden. Die Dosisanpassung sollte stufenweise um 5 mg/kg pro Woche, bei ausreichender Verträglichkeit bis auf die Zieldosis erfolgen. Eine Erhöhung des Serumkreatinins und die Verminderung der Kreatininclearance sind durch eine Dosisreduktion reversibel. Platzbecker empfahl, den Kreatininwert vor Therapie an zwei unabhängigen Zeitpunkten zu bestimmen, dann 4x wöchentlich und anschließend monatlich, und die Dosis von Deferasirox gegebenenfalls an die Nierenfunktion anzupassen.
Fazit
Der einfach anzuwendende Eisenchelator Deferasirox bietet mehr Lebensqualität unter einer Eisenchelat-Therapie, die bei Patienten aus der Niedrigrisikogruppe das Überleben signifikant verlängert.
as
Referenzen:
1. Rose C. et al. Positive Impact of Iron Chelation Therapy (CT) on Survival in Regularly Transfused MDS Patients. A Prospective Analysis by the GFM. ASH 2007 Abstract 249, Blood, vol 110, issue 11, 200724
2. Porter J et al. Eur J Hematol. 2008, 80. 168-176
Quelle: Satelliten-Symposium DKK 2008. Aktuelle Hämatologie. Berlin, 23. Februar 2008. Veranst. Novartis Oncology