Wie ist die Prognose (Krankheitsverlauf) der Erkrankung?
Das MM ist eine Erkrankung, die von Patient zu Patient ganz unterschiedlich verläuft. Aus diesem Grund ist die ausführliche und individuelle Beratung jedes einzelnen Myelompatienten durch einen in der Diagnostik und Therapie der Erkrankung erfahrenen Arzt unverzichtbar. Bei einigen Myelompatienten bleibt die Erkrankung über viele Jahre hinweg vergleichsweise inaktiv und muss nicht behandelt werden (sogenanntes asymptomatisches oder schwelendes Myelom). Bei anderen Patienten weist die Erkrankung einen äußerst aggressiven Verlauf auf und führt binnen weniger Monate trotz intensiver Therapiebemühungen zum Tod. Sehr wahrscheinlich gibt es nicht eine Erkrankung „Multiples Myelom“, sondern viele Krankheitsvarianten mit ganz unterschiedlichen biologischen Eigenschaften. So gibt es beispielsweise immer wieder Myelompatienten, bei denen keine oder nur ganz diskrete Knochenveränderungen nachweisbar sind. Andere Patienten weisen bevorzugt Krankheitsherde außerhalb des Knochenmarkes auf („extramedulläre“ Tumormanifestationen). Bei wieder anderen Patienten produzieren die Plasmazellen kein Eiweiß („asekretorisches“ Myelom, ca. 2-3% aller Betroffenen).
Man ist heute in der Lage, den Krankheitsverlauf eines Patienten anhand bestimmter Krankheitsmerkmale (Prognosemarker) grob abzuschätzen. Hierzu zählen bestimmte Laborwerte, einige Veränderungen am Erbgut der Tumorzelle (genetische Veränderungen) sowie eine Reihe von „klinischen“ Eigenschaften der Erkrankung (z.B. die Qualität und Dauer eines Therapieansprechens). Es ist jedoch entscheidend zu verstehen, dass die Bedeutung jedes einzelnen Prognosemarkers an großen Patientengruppen untersucht wurden und daher nur ein beschränkte Aussagekraft für den einzelnen Patienten besitzen. Man spricht in diesem Zusammenhang von „Mittelwerten“ bestimmter Messgrößen (z.B. der Überlebenszeit), die aus den Werten (hier beispielhaft: Überlebenszeit) aller Patienten einer Gruppe errechnet wurden. Bei einem individuellen Patienten kann der Wert der Messgröße erheblich vom Mittelwert abweichen, im Fall der Überlebenszeit also deutlich länger, aber auch deutlich kürzer sein. Da Prognosemarker die Auswahl der Behandlung eines Myelompatienten mit beeinflussen können, sollten die entsprechenden Befunde zwischen Patient und Arzt ausführlich besprochen werden. Die heute wichtigsten Prognosemarker sind nachfolgend kurz beschrieben.
Laborwerte mit prognostischer Bedeutung:
- Kalziumerhöhung:
eine Hyperkalziämie (Erhöhung des Serumkalziumspiegels über den oberen Grenzwert) ist bei Diagnosestellung eher selten nachzuweisen, weist dann aber auf einen aggressiven Krankheitsverlauf hin. Die Kalziumerhöhung reflektiert einen gesteigerten Knochenabbau durch knochenabbauende Zellen (Osteoklasten), die wiederum durch von durch Myelomzellen produzierte Botenstoffe stimuliert werden.
- Erhöhung des ß2-Mikroglobulinwertes:
der ß2-Mikroglobulinwert (sprich: Beta-2-Mikroglobulinwert) ist beim MM ein Maß für die Tumormasse (je höher der Wert, umso höher die Tumorzellgesamtanzahl). Auch bei einer Nierenfunktionsstörung, die bei Patienten mit MM häufig vorliegt, sind erhöhte ß2-Mikroglobulinwerte zu finden, da dieses Eiweißmolekül über die Niere ausgeschieden wird. In vielen Studien war ein erhöhter ß2-Mikroglobulinwert (unabhängig von der Nierenfunktion) mit einem kürzeren Überleben der Patienten vergesellschaftet. Allerdings gibt es keinen weltweit einheitlichen oberen Grenzwert für ß2-Mikroglobulin. Der ß2-Mikroglobulinspiegel wird in der Regel nicht als Verlaufsparameter verwendet, sondern einmalig bei Erstdiagnose oder bei einem Rückfall der Erkrankung bestimmt.
- LDH-Erhöhung:
eine Erhöhung des LDH-Wertes tritt immer auf, wenn Zellen (nicht nur Myelomzellen) zugrunde gehen. Somit muss eine LDH-Erhöhung bei einem Myelompatienten nicht zwangsläufig auf die Myelomerkrankung zurückzuführen sein. Ist die LDH-Erhöhung (meist: Wert > 240 U/l) jedoch durch die Erkrankung bedingt, muss von einer sehr aktiven Erkrankung ausgegangen werden. Eine Normalisierung des LDH-Wertes zeigt ein Ansprechen auf eine bestimmte Therapie an.
Genetische Veränderungen mit prognostischer Bedeutung:
Unter Deletion versteht man den Verlust von Erbsubstanz im Sinne eines Verlustes eines ganzen Chromosoms oder eines Chromosomenbruchstückes (Abbildungen 6 und 7).
- Abbildung 6: Die Erbinformation des Menschen ist in seiner DNA verschlüsselt. Vor der Zellteilung wird die DNA in Form von Chromosomen verpackt. Eine normale Zelle verfügt über 46 Chromosomen (Chromosomen Nr. 1-22 in zweifacher Ausführung und zwei Geschlechtschromosomen – XX bei der Frau und XY beim Mann).
- Abbildung 7: Schema einer Deletion (oben links) sowie einer Translokation (oben rechts) als häufige Veränderungen am Erbgut von Myelomzellen
- Deletion von Chromosom 17p: Deletionen des kurzen Arms von Chromosom 17 (17p) sind bei Erstdiagnose relativ selten zu finden (ca. 7-10% aller Patienten). Bei fortgeschrittenen Erkrankungen (nach mehreren Rückfällen) sind 17p-Verluste deutlich häufiger nachzuweisen. Durch diese genetische Veränderung wird ein das Krebswachstum bremsendes Gen (p53) in seiner Funktion gestört. Die 17p-Deletion zeigt eine sehr ungünstige Prognose an. Patienten mit einer Deletion 17p sprechen schlecht auf alle heute bekannten therapeutischen Maßnahmen, auch den Einsatz neuer Substanzen, an. Ob diese Patienten von einer allogenen Stammzell-Transplantation profitieren (Transplantation von Blutstammzellen eines verwandten oder nicht-verwandten Fremdspenders), bleibt abzuwarten.
- Translokation t(4;14): bei einer Translokation kommt es zu einem Austausch von Erbsubstanz zwischen zwei Chromosomen (siehe Abb. 7 rechts), im Falle der Translokation t(4;14) zwischen einem Chromosom 4 und einem Chromosom 14. Durch eine Translokation kann die Aktivität eines oder mehrere Krebsgene gesteigert werden. Etwa 15-20% aller Myelompatienten tragen eine t(4;14) in ihren Tumorzellen. Die Prognose von Patienten mit dieser Veränderung ist schlechter als die von Patienten ohne eine t(4;14). Allerdings kann die schlechte Prognose durch den Einsatz neuer Substanzen zumindest teilweise verbessert werden.
- Deletion von Chromosom 13: Der teilweise oder vollständige Verlust von Chromosom 13 lässt sich bei etwa 40-50% aller Patienten nachweisen, wenn die sogenannte FISH-Technik (siehe Abb. 8) angewandt wird. Anfangs ging man davon aus, dass alle Patienten mit dieser Aberration eine schlechte Prognose aufweisen. Inzwischen weiß man, dass die schlechte Prognose der Deletion 13q durch gleichzeitig bestehende Veränderungen i.S. einer Deletion 17p oder Translokation t(4;14) bedingt ist. Werden diese beiden letztgenannten Veränderungen nicht nachgewiesen, ist der Befund einer Deletion 13q im Hinblick auf die Prognose des Patienten nicht bedeutsam.
- Die prognostische Bedeutung weiterer Aberrationen (z.B. Trisomie 1q) wird kontrovers diskutiert oder ist ungeklärt.
- Abbildung 8: FISH-Technik zum Nachweis genetischer Veränderungen. Eingesetzt werden Gensonden, an die rote und grüne Leuchtfarbstoffe gebunden sind. Myelomzellen werden mit einem speziellen Farbstoff blau angefärbt. In der abgebildeten Myelomzelle zeigt sich, im Gegensatz zu allen anderen (normalen) Blutzellen, das Fehlen jeweils einer Gensonden-Kopie, was in diesem Fall einer Deletion der Chromosomen 13 und 17 gleichkommt.
Klinische Verlaufsparameter mit prognostischer Bedeutung:
- Stadium nach Salmon & Durie: die Stadieneinteilung nach Salmon & Durie wurde im Jahr 1975 eingeführt und basiert auf einer Reihe einfach bestimmbarer Messgrößen (Paraproteinmenge, Kalzium- und Hämoglobinwert, Grad der radiologischen Knochenveränderungen; Abbildung 9).
- Abbildung 9: Stadieneinteilung nach Salmon & Durie aus dem Jahr 1975.
- Unterschieden werden die drei Stadien I, II und III. Zusätzlich wird eine ein bestimmtes Maß überschreitende Nierenfunktionseinschränkung mit dem Kürzel „B“ gekennzeichnet, während bei weitgehend normaler Nierenfunktion ein „A“-Stadium vorliegt. Das Stadium nach Salmon & Durie gilt als orientierendes Maß für die Tumormasse, ist aber kein zuverlässiger Prognosemarker. Der bei weitem größte Teil der Patienten befindet sich bei Diagnosestellung im Stadium III der Erkrankung.
Für die Klinik entscheidender als die reine Stadieneinteilung ist heute die Unterscheidung zwischen gutartiger (MGUS) bzw. bösartiger (Plasmozytom/MM), lokalisierter (Plasmozytom) bzw. generalisierter (MM) sowie symptomatischer bzw. asymptomatischer Erkrankung, da sich hieraus Einflüsse auf die Therapieentscheidungen (keine Therapie; örtlich begrenzte Behandlung, wie etwa Strahlentherapie; Chemotherapie) ergeben (Abbildungen 10 und 11).
Als symptomatisches MM mit Notwendigkeit einer Behandlung wird eine Erkrankung bezeichnet, die mit einer Kalziumerhöhung im Blut (Hyperkalziämie), einer signifikanten Störung der Bildung roter Blutkörperchen (Anämie), einer deutlichen Nierenfunktionsverschlechterung oder einer Knochenproblematik (Osteolysen) einhergeht (Abbildung 11).
- Abbildung 10: Algorithmus zur Einteilung der Plasmazellerkrankungen und sich daraus ergebende Konsequenz (Behandlung bzw. Beobachtung)
- Abbildung 11: Definition des symptomatischen MM und Abgrenzung zur MGUS und zum solitären Plasmozytom (Kriterien der International Myeloma Working Group).
- Plasmoblastische Plasmazellen:
Zeigen sich bei der Knochenmarkuntersuchung vermehrt sehr unreife Plasmazellen (Plasmablasten), muss von einem aggressiven Krankheitsverlauf und einer schlechteren Prognose ausgegangen werden.
- Fehlendes/kurzes Ansprechen auf eine Therapie:
Spricht ein Patient auf eine chemotherapeutische Behandlung gar nicht an, oder tritt ein Rückfall der Erkrankung sehr rasch nach Abschluss der Therapie auf, muss von einer gewissen Widerstandsfähigkeit der Tumorzellen gegenüber Zellgiften (Chemotherapie-substanzen) ausgegangen werden, was die Behandlung der Erkrankung deutlich erschwert. Welche Bedeutung ein unzureichendes Ansprechen der Tumorzellen auf klassische Zellgifte im Hinblick auf die Effektivität neuer Substanzen, wie Bortezomib, Thalidomid oder Lenalidomid hat, ist derzeit noch ungeklärt.
- Plasmazell-Leukämie:
Können Plasmazellen in der Blutbahn nachgewiesen werden und machen sie dort mehr als 20% aller weißen Blutkörperchen aus, spricht man von einer Plasmazell-Leukämie. Eine Plasmazell-Leukämie ist mit einer sehr schlechten Prognose vergesellschaftet.
Autor: PD Dr. Peter Liebisch (siehe Einführung)
